尼莫地平、多奈哌齊聯合奧拉西坦治療血管性認知障礙的機制研究

王洲羿 周剛 黃虎翔 肖展翅 陳浩特 夏光明

·論著·

尼莫地平、多奈哌齊聯合奧拉西坦治療血管性認知障礙的機制研究

王洲羿 周剛 黃虎翔 肖展翅 陳浩特 夏光明

目的 探討尼莫地平、多奈哌齊聯合奧拉西坦治療血管性認知障礙的機制，為血管性認知障礙的臨床治療提供幫助。方法 選取收治的血管性認知障礙患者84例，隨機分為研究組和對照組，每組42例。對照組患者給予奧拉西坦治療，研究組患者給予尼莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦的聯合治療，檢測2組血管性認知障礙患者治療前后血液流變學指標、氧化應激指標以及相關細胞因子變化情況。結果 治療前2組血管性認知障礙患者血液流變學指標、氧化應激指標以及相關細胞因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組患者MDA、血液流變學指標(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)和相關細胞因子(PRA、AngⅡ、Ald和ET-1)顯著降低，氧化應激反應指標(GSH-Px、CAT和SOD)顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。研究組患者氧化應激反應指標(GSH-Px、CAT和SOD)顯著高于治療后對照組，MDA、血液流變學指標(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)和相關細胞因子(PRA、AngⅡ、Ald和ET-1)顯著低于治療后對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 尼莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦的聯合治療能夠減緩血管性認知障礙患者的氧化應激反應、提高血液流動能力以及改善相關細胞因子水平，對血管性認知障礙患者的臨床治療有重要的意義。

尼莫地平；多奈哌齊；奧拉西坦；血管性認知障礙

腦部血流異常以及氧化應激反應加劇是導致血管性認知障礙發生的重要因素，患者大腦出現器質性改變，從而出現獲得性和持續性的智能障礙[1]。如何有效的提高血管性認知障礙患者的血液流動情況、抑制氧化應激反應以及改善腦神經元狀況是血管性認知障礙治療的關鍵[2,3]。本研究探討莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦聯合治療對血管性認知障礙患者血液流變學指標、氧化應激指標以及相關細胞因子水平的變化，并探討莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦聯合治療血管性認知障礙的機制，為血管性認知障礙患者的臨床治療提供重要的幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2013年3月至2016年6月收治的血管性認知障礙患者84例，隨機將84例患者分為研究組和對照組，每組42例。其中研究組：男26例,女16例；年齡40～75歲，平均年齡(62.5±7.3)歲；病程4～12個月，平均(6.8±2.1)個月；其中非癡呆性血管認知損害13例，血管性癡呆15例以及混合性癡呆14例；輕度Ⅰ期13例，中度Ⅱ期18例以及重度Ⅲ期11例；其中腦梗死22例，腦白質病變8例，腦出血12例；病灶部位位于額葉18例，基底節5例，頂葉9例和腦干10例；對照組：男25例,女17例，年齡40～75歲，平均年齡(61.8±7.5)歲；病程4～12個月，平均(6.6±2.7)個月；其中非癡呆性血管認知損害14例，血管性癡呆14例以及混合性癡呆14例；其中輕度Ⅰ期12例，中度Ⅱ期20例及重度Ⅲ期10例；其中腦梗死21例，腦白質病變8例，腦出血13例；病灶部位位于額葉17例，基底節6例，頂葉9例和腦干10例；2組患者性別比、年齡、疾病嚴重程度、身體狀況、分期等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準同意，并且經患者家屬簽署知情同意書后開展實施。

1.2 納入與排除標準 經過相關檢測所有患者均符合第四版《神經病診斷和統計手冊》中血管性認知障礙的診斷標準；所有患者符合相關治療要求；患者均能夠積極配合相關治療且治療前均有詳細的資料；排除存在其他心血管疾病，腎、肝、肺器質性病變，內分泌疾病、免疫系統疾病等疾病的患者；排除精神疾病、焦慮、抑郁癥等疾病的患者；排出對相關治療藥物存在過敏現象的患者。

1.3 治療方法 對照組患者給予奧拉西坦(湖南健朗藥業有限責任公司)每次2粒，3次/d。研究組給予奧拉西坦(湖南健朗藥業有限責任公司)每次2粒，3次/d；多奈哌齊(江蘇豪森藥業股份有限公司)每次5mg，1次/d；尼莫地平(天津市中央藥業有限公司)每次30mg，3次/d。2組患者治療時間為2周。

1.4 血液采集 治療前和治療14d后抽取對照組和研究組患者空腹狀態下外周血5ml，送由化驗科進行相關指標檢測。

1.5 血液流變學指標檢測 應用BT300全自動血液流變學檢測儀(博萊特)檢測患者FIB(纖維蛋白原)、PCV(紅細胞壓積)、BVM(全血黏度中切)、BVH(全血黏度高切)以及BVL(全血黏度低切)，實驗操作嚴格按照說明書進行。

1.6 相關因子檢測 采用酶聯免疫吸附法測定相關細胞因子：PRA(腎素)、AngⅡ(血管緊張素)、Ald(醛固酮)和ET-1 (內皮素-1)；氧化應激指標：GSH-Px(谷胱甘肽過氧化物酶)、CAT(過氧化氫酶)、SOD(超氧化物歧化酶)與MDA(丙二醛)；試劑盒由BD、AbMax、R&D、CellSignalingTechnology和Abcam提供，應用SpectraMaxi3x多功能酶標儀(MolecularDevices)在測定450nm處的吸光度OD值，并通過標準曲線計算相應的濃度，操作流程嚴格按照說明書進行。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血液流變學指標比較 治療前血液流變學指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，2組患者血液流變學指標(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組患者血液流變學指標(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

組別BVH(mPa·s)BVM(mPa·s)BVL(mPa·s)FIB(g/L)PCV(%)研究組 治療前5．98±0．137．96±0．4625．53±1．123．84±0．3650．06±4．15 治療后4．02±0．10?#6．33±0．11?#15．67±0．74?#2．15±0．23?#35．34±3．11?#對照組 治療前5．94±0．157．98±0．1825．61±1．323．87±0．4049．97±4．26 治療后4．83±0．12?7．06±0．14?20．09±0．96?3．00±0．31?43．82±3．67?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 2組患者治療前后氧化應激指標比較 治療前2組患者氧化應激指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，2組患者氧化應激指標(GSH-Px、CAT和SOD)顯著升高、MDA顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組患者氧化應激指標(GSH-Px、CAT和SOD)顯著高于對照組、MDA顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別GSH?Px(U/L)CAT(U/L)SOD(μU/L)MDA(μmol/L)研究組 治療前87．35±8．0415．43±1．4665．10±6．486．93±0．66 治療后118．76±11．30?#25．36±2．53?#89．10±9．09?#4．03±0．37?#對照組 治療前87．01±8．6115．12±1．3564．78±6．747．05±0．68 治療后100．29±10．07?20．00±1．89?76．33±7．63?5．90±0．51?

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療后比較，#P<0.05

2.3 2組患者治療前后相關細胞因子比較 認知障礙患者治療前后相關細胞因子PRA、AngⅡ，治療前2組細胞因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，2組患者治療后相關細胞因子(PRA、AngⅡ、Ald和ET-1)顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)；研究組患者治療后細胞因子(PRA、Ang Ⅱ、Ald和ET-1)顯著低于對照組差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別PRA(μg·kg-1·h-1)AngⅡ(ng/L)Ald(ng/L)ET?1(ng/L)研究組 治療前3．71±0．4191．94±9．15120．44±10．8779．87±7．13 治療后1．82±0．17?#68．84±7．23?#81．96±7．58?#55．31±5．20?#對照組 治療前3．74±0．3892．10±8．49121．51±11．3279．00±7．52 治療后2．72±0．29?80．64±8．67?98．80±9．29?67．38±6．26?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

血管性認知障礙是中老年人中常見的腦部疾病，給患者身心健康以及家庭帶了極大的影響[4-6]。我國人口眾多，血管性認知障礙患病人數逐漸升高，其治療變得尤為急切[7]。血管性認知障礙病情復雜、治療困難，單一藥物作用局限無法滿足患者的要求，尋找多靶點、多途徑、療效確切同時副作用小的治療方案成為廣大醫療和科研工作者的研究重點[8,9]。

血流阻滯以及氧化應激反應是與血管性認知障礙密切相關的因素。血液流動減緩，導致血栓形成以及腦組織供血不足，影響了腦部神經的正常功能[10,11]。氧化應激反應能夠直接損傷腦神經，進一步加劇血管性認知障礙的嚴重程度[12]。本研究發現，莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦的聯合治療能夠改善血管性認知障礙患者的血液流變學指標、氧化應激指標與相關細胞因子水平，并且治療效果優于對照組奧拉西坦的治療。尼莫地平是一種1，4-二氫吡啶類的可逆的鈣離子拮抗劑，能夠透過血腦屏障，高度選擇性作用于腦組織[13]。尼莫地平能夠有效的阻斷鈣離子進入相關細胞內，抑制血管收縮相關細胞因子PRA、AngⅡ、Ald和ET-1的水平，達到抑制平滑肌收縮以及解除血管痙攣的目的[14]。腦部血管得到擴張，降低了患者的血液流變學指標(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)，改善腦部血液流通情況，清除損傷腦神經組織中的自由基，減少GSH-Px、CAT和SOD等酶的消耗，從而抑制氧化應激反應的發生[15,16]。尼莫地平能夠調節鈣通道有關的神經元受體，達到保護神經元和穩定腦部功能的作用[17]。奧拉西坦是重要的改善腦代謝的藥物，能夠提高腦組織內的ATP含量以及乙酰膽堿的合成，從而提高神經元的興奮傳導，促進腦代謝[18]，腦神經元代謝能力提高有利于抑制自由基的產生和提高GSH-Px、CAT與SOD的含量，進一步抑制氧化應激反應，從而達到修復損傷組織的目的。同時奧拉西坦能提高活腺苷酸激酶的合成，增強大腦皮質以及海馬部位對乙酰膽堿的親和力，促進腦神經元代謝，提高葡萄糖和氧的利用，達到保護和修復受損神經元，改善疾病的目的[19]。多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，能夠抑制膽堿酯酶活性，而增強乙酰膽酰的水解，提高乙酰膽堿的水平[20]。

綜上所述，本研究檢測了血管性認知障礙患者經莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦聯合治療前后血液流變學指標、氧化應激指標與相關細胞因子水平變化，并探討了三者聯合治療血管性認知障礙的機制，為血管性認知障礙患者的臨床治療提供重要的幫助。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.015

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438000 湖北省黃岡市中心醫院神經內科

夏光明，438000 湖北省黃岡市中心醫院神經內科；

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2016-12-01)