超聲造影在類風濕關節炎中的應用進展

王 潤 崔立剛* 江 凌

超聲造影在類風濕關節炎中的應用進展

王 潤①崔立剛①*江 凌①

超聲造影是一項評估軟組織血流的超聲技術，目前在大部分超聲儀器中均配備該功能。超聲造影不僅能夠定性及半定量的評估血流，還可作定量分析。目前超聲造影在臨床主要用于在心血管顯像及腫瘤的血流灌注評估。為此，研究概述超聲造影在類風濕關節炎的臨床研究與應用；常用超聲造影劑及其使用劑量及方法；目前使用超聲造影的評估滑膜炎的方法及相關參數；超聲造影劑在類風濕關節炎中的研究進展。通過參數、指標及方法比較，提出超聲造影在類風濕關節炎臨床應用中存在局限性，應用價值有待探索。

超聲造影；類風濕關節炎；滑膜炎

王潤,女,(1991- ),博士，醫師。北京大學第三醫院超聲診斷科，從事超聲診斷工作。

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種累及全身小關節滑膜及其周圍軟組織的自身免疫性病。主要的病理改變為滑膜增厚及血管翳形成，可累及肌腱、軟骨及周圍組織。RA在普通人群發病率約0.5～0.1%，較常見于女性，其起病隱匿，進展迅速，易反復發作，最終可導致骨質破壞、關節畸變，使患者喪失正常工作和生活的能力[1]。因此，早期診斷和治療RA，控制病情發展，延緩關節和骨的侵蝕成為目前治療RA的主要目標。2009年美國風濕協會提出了肌骨超聲可作為診斷滑膜炎的方法，由于其分辨率高、操作簡單及相對于放射檢查無創、廉價等優點逐漸受到臨床醫師的關注使用。

隨著醫學影像學技術的發展，目前臨床廣泛使用的高分辨超聲、多普勒超聲等技術相比X射線更適用于滑膜炎和骨侵蝕的早期診斷，其敏感性與特異性與MRI相當，而且可以對多關節的滑膜進行定性及半定量評估，與臨床評估具有較高的一致性[3-6]。但該方法主觀性較強，評估血流時受限于超聲儀器的條件及設置，具有較強的操作者依賴性。因此，超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)作為一種量化血流信號的影像學檢查，在臨床上雖然對心血管顯像及腫瘤血流狀態評估等方面具有應用價值，但該技術對于RA的臨床應用價值尚在探索中。

1 造影劑量和成像技術操作

氣體微泡因為具有不同于軟組織的聲學特性，作為超聲造影劑已有20年的歷史。利聲顯作為第一代廣泛應用于關節滑膜的超聲造影劑，由于蛋白鞘過厚、穩定性較低等原因現已被二代造影劑代替。目前，最常使用的造影劑是SonoVue(Bracco，意大利)，是一種外包被脂質膜的六氟化硫氣體微泡，平均直徑約為2.5 μm，最大直徑約為8 μm，與紅細胞的大小類似因此通過微小的血管，而且與CT、MRI的造影劑不同，其不會通過血管壁進入組織間隙，微泡破裂后氣體由肺呼出，外殼通過肝臟分解代謝。其他第二代造影劑包括Definity(Lantheus，美國)和Sonazoid(GE Healthcare，挪威)等在肌骨超聲領域應用較少[7-8]。目前，主要在臨床使用的造影技術是諧波成像技術或脈沖和(或)相位反轉技術，與多普勒技術相比偽像更少，分辨率更高，已經成為了應用研究的首要選擇。造影時要求使用高頻線陣探頭，并為了維持穩泡的穩定性，一般要求機械指數(mechanical index，MI)處于較低水平(＜0.15)，超過0.5時可致微泡破裂[7]。

造影劑在臨床使用時多采用彈丸式靜脈注射，現有文獻中報導的注射劑量常為4.8 ml或者2.4 ml，具體應用劑量尚未達成一致。使用CEUS同時評估多個關節滑膜血流時，檢查時間一般為3～5 min，也曾有文獻報導通過延緩注射的方式延長檢查時間至15～20 min，以增加檢查關節的數量[9-15]。評估范圍既包括肩、肘、腕、膝及踝等大關節，也包括掌指及近端指間關節等小關節。若在多關節中選擇單個關節的造影，文獻中一般選擇炎癥活動度最大的關節。由于關節滑膜位置淺表，關節表面不平，掃查時應注意避免探頭移動及施加壓力，固定探頭或使用膠墊或水浴法可提高檢查結果的質量(見表1)[10-20]。

表1 超聲造影進行半定量評估的標準

2 定性、半定量及定量評估方法

定性評估即判斷滑膜內有無血流信號。在使用CEUS觀察滑膜血流時，健康對照均未見血流信號[15，16]。半定量的評估方式與彩色及能量多普勒(Color/Power doppler ultrasound，CDUS/PDUS)類似，根據滑膜內血流信號的多少分為3級，如圖1所示。

圖1 超聲灰階造影血流分級模式圖

定量評估是通過相關的軟件，分析和處理造影的視頻得到滑膜內選定區域的時間-強(time-intensity curve)及相關參數。目前運用的主要參數包括達峰時間(time to peak，TTP)、峰值(peak intensity，PI)曲線下面積(area under the curve，AUC)、曲線上升支的斜率等。研究發現達峰時間變異較大，一般為28～30 s；除達峰時間外，其余指標均與RA疾病的活動性有明顯相關性[17-19]。

3 超聲評估的臨床應用

在RA患者的超聲評估中，受累的關節炎癥狀態是一項評價疾病活動性的重要指標。關節積液、滑膜增厚及血管翳形成是超聲定義的滑膜炎癥的主要表現，與滑膜內血流的豐富程度、關節炎癥的活動程度直接相關，也是導致骨侵蝕和骨破壞的關鍵因素[21]。MRI不僅可以極早期觀察骨髓水腫，還可以檢測滑膜增厚的程度及血流灌注的情況。然而，MRI檢查花費大、時間長，無法同時進行全身多個關節的掃查。藉此，超聲更加符合臨床醫師對RA檢查的需求。灰階超聲(gray-scale ultrasound，GS)評價滑膜增厚的程度，CDUS和PDUS都能觀察滑膜內血流，PDUS對低速血流的更敏感性并且無角度依賴性，更受到臨床醫師的青睞。PDUS評分與臨床評分、實驗室指標一致性較高，因此可作為RA的活動性的輔助手段。CEUS同為評估軟組織血流的技術，其對RA在臨床診斷和治療的潛在價值尚無明確結論。

3.1 炎癥活動性的影像評估

從最初的彩色多普勒造影(contrast-enhanced color Doppler ultrasound，CE-CDUS)，能量多普勒造影(contrast-enhanced power Doppler ultrasound，CE-PDUS)到最后的灰階造影(contrastenhanced gray-scale ultrasound，CE-GS)，已有大量研究評估該技術在評估RA疾病活動性的作用和價值。Doria首次使用CE-CDUS評估無癥狀的幼年型RA的膝關節，發現造影劑增加CDUS對血流敏感性[15]。隨后，Klauser等[15]在手指關節評估中也得出了同樣的結果。在CE-PDUS中，造影劑的提高血流敏感性的作用再一次得到證實；同時與增強核磁、關節鏡進行對比，研究結果表明，CE-PDUS與這些臨床檢測滑膜血流的“金標準”也具有很高的一致性[16，22-23]。然而，CE-PDUS降低了血流顯示的特異性，可能與多普勒成像中的開花效應相關[16]。CE-GS能夠在灰階圖像顯示的滑膜血流，為鑒別活動期和緩解期的滑膜炎癥提供依據；在CE-PDUS和CE-GS對比研究中發現后者的對于血流的敏感性高于前者[10，20]。大部分臨床研究結果顯示：自TIC曲線獲得的各項定量指標與DAS28、血沉及C反應蛋白等實驗室指標具有一定的相關性，可有效評估活動期滑膜炎；在緩解期二者無明顯相關性[17-19，24-26]。但Ree等[12]和Szkudlarek等[27]

發現，CE-PDUS與其他檢查的相關性很低。

3.2 藥物治療效果評估

在服用激素治療前后，Schueller-Weidekamm等[13]使用CEUS和PDUS分別評估活動期RA患者的滑膜炎，發現在治療后PDUS的評分減低，CEUS的AUC減小，并且CEUS對于微小變化的顯示更加明顯。Tamas等[28]在早期RA患者中發現治療6個月后滑膜血流減少，且TIC曲線的各項參數均減小，但與PDUS和其他臨床指標的減小程度無明顯相關性。RA患者在關節內注射治療前后使用CEUS評估也可以觀察到滑膜的血流灌注發生明顯的變化[13，29]。然而，在長期治療(＞1年)的重癥RA患者中，CE-GS與臨床指標并無相關性，研究者認為CE-GS可能無法反應疾病的嚴重性[30]。

4 展望

目前，CEUS可使用的最大頻率的線陣探頭為4～9 MHz，中心頻率為5～7 MHz，對位置表淺的小關節如指間關節、掌指關節等分辨率欠佳[31]。其次超聲造影劑的價格相對昂貴，一次造影只能檢查一個關節，若進行多個關節檢查，成本費用較高，加重患者經濟負擔。 相對于其他評估血流的超聲技術，CEUS固然提高了滑膜血流顯示的敏感性，但作為一項介入性操作，失去了無創的優點。雖然CEUS安全性較高，國內目前報道僅有3例過敏反應，且未造成不可逆的并發癥，但其在RA的臨床應用價值尚未明確之前，難以作為臨床常規項目開展[32-34]。

CEUS尤其是灰階造影作為一項較新的超聲技術，可以半定量及定量地評估RA患者的滑膜血流狀況，可以用于疾病活動度的補充評價及短期藥物治療效果的評估。然而對于病程較長以及緩解期的患者，其應用價值尚未被肯定，技術本身也存在一定的局限性，因此CEUS在RA臨床實際診療過程中的應用價值有待進一步探索。

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The application and progress of contrast-enhanced ultrasound in rheumatoid arthritis/

WANG Run, CUI Li-gang, JIANG Ling//
China Medical Equipment,2017,14(3):151-154.

The contrast-enhanced ultrasound(CEUS) been equipped in most commercial ultrasound system, is a newer technology which could evaluate the blood flow of soft tissue. It could not only make qualitative and semi-quantitative analysis, but also the quantitative analysis could be acquired. At present, it has been applied on cardiovascular imaging and tumor perfusion assessment in clinical. The clinical usage of CEUS in rheumatoid arthritis(RA) was summarized in the paper which included its common clinical type, dose of ultrasound contrast agent and various method of usage described. Besides, the paper not only introduced the evaluation of the synovitis in RA with the parameters resulted from CEUS, but also illuminated the progress of the researches. Through compared these parameters, indexes and methods, this summary revealed the limitation and application value of CEUS to RA, and more exploration need be done in future.

Contrast-enhanced ultrasound; Rheumatoid arthritis; Synovitis

1672-8270(2017)03-0151-04

R445.1

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.03.042

2016-11-18

①北京大學第三醫院超聲診斷科 北京 100191

*通訊作者：cuijuegang@126.com

[First-author’s address] Department of Diagnostic Ultrasound, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China.