他克莫司治療重癥肌無力的系統(tǒng)性回顧及Meta分析

周德智　沈月平

[摘要]目的通過Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同研究中小劑量他克莫司治療重癥肌無力患者的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Elsevier Sciencedirect、Web ofScience、Pubmed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫知（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，全面搜索他克莫司治療重癥肌無力相關(guān)文獻(xiàn)。使用Rev Man5.3軟件對(duì)提取資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果3篇對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示，他克莫司跟對(duì)照組相比不能顯著降低重癥肌無力的QMG評(píng)分[MDIV（95%CI）=-0.91（-8.37，6.55），Z=0.24（P=0.81）]；他克莫司治療組不良反應(yīng)發(fā)生率和對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR（95%CI）=1.29（0.59，2.81），Z=0.64（P=0.52）]；分析其余自身對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)顯示，加用他克莫司可以顯著改善重癥肌無力的嚴(yán)重程度[亞洲組：MDIV（95%C/）=-8.16（-10.61，-5.72），Z=6.55（P<0.01）；歐洲組：MD IV（95%CI）=-20.49（-21.40，-19.57），Z=43.80（P<0.01）]。結(jié)論研究結(jié)果顯示加用小劑量他克莫司可短期改善重癥肌無力患者的嚴(yán)重程度，安全性可靠。受納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量限制，他克莫司的安全性及有效性仍需要大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究及基于高質(zhì)量文獻(xiàn)的meta分析來認(rèn)證。

[關(guān)鍵詞]他克莫司；重癥肌無力；Meta分析；MGFA QMG；不良事件

[中圖分類號(hào)]R746.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2017）03-41-04

重癥肌無力是主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體（AChR）的自身免疫性疾病。國外報(bào)道其年發(fā)病率為（1～2）/10萬，一旦發(fā)生危象，其死亡率可達(dá)4.7%。目前，治療重癥肌無力以膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、激素類藥物為主，其中糖皮質(zhì)激素是目前應(yīng)用最廣的治療重癥肌無力（MG）的藥物，尤其是作為短期的免疫抑制劑，它起效快，療效確切安全。但長期使用糖皮質(zhì)激素造成的副作用，限制了其臨床應(yīng)用。近年來，他克莫司作為糖皮質(zhì)激素的伴隨治療，在多個(gè)試驗(yàn)中被證明安全有效。因?yàn)橹匕Y肌無力較低的發(fā)病率，目前還沒有大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)他克莫司的臨床療效。本研究盡可能收集發(fā)表的有關(guān)他克莫司對(duì)重癥肌無力治療的相關(guān)試驗(yàn)文獻(xiàn)，采用Meta分析的方法探討他克莫司對(duì)重癥肌無力的療效及安全性，為臨床使用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.材料與方法

1.1檢索策略

檢索的數(shù)據(jù)庫：Elsevier Sciencedirect、Web ofScience、Pubmed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫知（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。外文數(shù)據(jù)庫檢索詞：“tacrolimus”“FK-506”“myasthenia gravis”和“MG”，中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：“重癥肌無力”“他克莫司”“FK506”和“普樂可復(fù)”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)采取相應(yīng)主題詞檢索與自由詞檢索結(jié)合方式進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)檢索時(shí)間設(shè)定于從數(shù)據(jù)庫建庫至2016年10月31日。檢索語言限制為英語及簡體中文。

1.2文獻(xiàn)的提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由本團(tuán)隊(duì)2名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立進(jìn)行。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)所描述的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，其條目包括：（1）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；（2）隱蔽分組；（3）對(duì)患者和醫(yī)生實(shí)施盲法；（4）對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)實(shí)施盲法；（5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；（6）選擇性的結(jié)果報(bào)告；（7）其他偏倚。主要從選擇偏倚，實(shí)施偏倚，測量偏倚，失訪偏倚和報(bào)告偏倚5個(gè)方面評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。如研究報(bào)告中未提供有關(guān)資料，則盡可能與原作者聯(lián)系以獲取所需資料。所有數(shù)據(jù)由兩個(gè)研究者通過標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)表格形式獨(dú)立提取。如遇到分歧，通過請(qǐng)教相關(guān)專家解決。

1.3文獻(xiàn)納入與排除

1.3.1研究設(shè)計(jì)的類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及對(duì)照試驗(yàn)。

1.3.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）患者依據(jù)臨床表現(xiàn)，新斯的明試驗(yàn)及重復(fù)電刺激等檢驗(yàn)確診為重癥肌無力的患者；（2）干預(yù)措施為糖皮質(zhì)激素添加他克莫司治療，他克莫司治療的途徑，劑型，劑量及療程不做限制；（3）能獲得全文，并包含對(duì)基線及治療后效果評(píng)價(jià)，糖皮質(zhì)激素劑量及不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)

1.3.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）眼肌型重癥肌無力；（2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）病例數(shù)≤2的文獻(xiàn)或綜述性文章。

1.3.4結(jié)局測量指標(biāo)美國重癥肌無力協(xié)會(huì)定量評(píng)分（MGFAQMG）；不良事件。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用分析軟件RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。對(duì)于計(jì)量數(shù)據(jù)，利用加權(quán)均數(shù)差（weighted meandifference，WMD）及其95%的置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）作為模型的效應(yīng)參數(shù)；對(duì)于計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，采用風(fēng)險(xiǎn)比（odds ratio，OR）及其95%CI作為模型的效應(yīng)參數(shù)。

使用I²統(tǒng)計(jì)量和p統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I²值超過25%，50%，75%時(shí)，分別提示研究間具有低度，中度及高度的異質(zhì)性。一般認(rèn)為，I²≥50%提示存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性。在本分析中，若I²<50%且P>0.1，則認(rèn)為結(jié)果不存在顯著的異質(zhì)性，并選用固定效應(yīng)模型，否則，利用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。

2.結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)初篩檢索到相關(guān)文獻(xiàn)349篇。閱讀標(biāo)題和摘要后，排除重復(fù)文獻(xiàn)，可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的31篇。閱讀全文，3篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，7篇自身對(duì)照試驗(yàn)入選。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，陳鑫發(fā)表的文獻(xiàn)提及該研究數(shù)據(jù)是安斯泰來制藥公司的注冊(cè)試驗(yàn)的一個(gè)研究中心的數(shù)據(jù)。本文作者聯(lián)系該試驗(yàn)的相關(guān)人員，獲知該試驗(yàn)的文章已被期刊TherapeuticAdvances砌Neurological Disorders接受，并收集了相關(guān)試驗(yàn)披露的數(shù)據(jù)。因此，在本次meta分析中，采用主試驗(yàn)發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

2.2療效的結(jié)果分析

2.2.1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入3篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.97，I²=0%，采用固定效應(yīng)模型，MDIV（95%CI）=-0.91（-8.37，6.55）；總效應(yīng)檢驗(yàn)示：Z=0.24（P=0.81），無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

2.2.2自身對(duì)照試驗(yàn)納入7篇自身對(duì)照試驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P<0.01，F(xiàn)=97%，提示異質(zhì)性。進(jìn)行亞組分析，分為亞洲組和歐洲組，采用隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)，組間異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P<0.01，I²=98.8%。亞洲組異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.09，I²=54%；MD Iv（95%CI）=-8.16（-10.61，-5.72）；總效應(yīng)檢驗(yàn)示：Z=6.55（P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明亞洲組治療后QMG評(píng)分有顯著降低。歐洲組異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.81，I²=0%；MDIV（95%C1）=-20.49（-21.40，-19.57）；總效應(yīng)檢驗(yàn)示：Z=43.80（P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明歐洲組治療后QMG評(píng)分有顯著降低。結(jié)果見圖2。

2.3不良事件

小劑量他克莫司不良反應(yīng)主要為血糖升高，肝酶升高，血脂升高等。對(duì)采用的3篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示：I²=0%，P=0.65，采用固定效應(yīng)模型，OR（95%CI）=29（0.59，2.81），合并效應(yīng)Z=0.64（P=0.52），提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果見圖3。

3.討論

重癥肌無力主要是AChR-Ab介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。他克莫司的作用機(jī)制與環(huán)孢素相同，通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶信號(hào)影響T細(xì)胞功能。在多個(gè)試驗(yàn)中證實(shí)小劑量他克莫司對(duì)重癥肌無力有效且安全。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)，通過對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析，結(jié)果顯示他克莫司組與對(duì)照組比較，MGFA-QMG無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明其未能有效減輕重癥肌無力患者的臨床嚴(yán)重程度，其原因可能與研究中入組病例數(shù)、觀察期限、基線病情等因素有一定的關(guān)系。通過對(duì)自身對(duì)照研究的Meta分析，結(jié)果顯示患者在加用他克莫司后可顯著減輕臨床嚴(yán)重程度。同時(shí)在安全性方面，通過對(duì)3篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，結(jié)果示無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明他克莫司的安全性較好。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明加用小劑量他克莫司可以短期減輕重癥肌無力的臨床嚴(yán)重程度，安全可靠。但由于發(fā)表的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)很少，單中心自身對(duì)照試驗(yàn)包含病例數(shù)也少，無法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析及對(duì)自身對(duì)照的異質(zhì)性進(jìn)行Meta回歸分析，存在一些不足之處，因此所得結(jié)論僅供臨床醫(yī)生參考。今后仍需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及基于高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析為臨床決策提供更有力的證據(jù)。