短期胰島素強(qiáng)化與西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療初診斷的2型糖尿病的對比研究

鮑靈珠　沈飛霞　高祖華　徐婷

[摘要] 目的 對比短期胰島素強(qiáng)化與西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療初診斷的2型糖尿病患者的臨床療效。 方法 選取我院收治的120例初診斷的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為A、B兩組，每組60例。A組采用短期胰島素強(qiáng)化治療，B組采用口服二甲雙胍+西格列汀進(jìn)行治療。 結(jié)果 治療后兩組FPG、2 hPG、HbA1c均較治療前顯著降低（均P<0.05），治療后兩組FPG、2 hPG、HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。治療后兩HOMA-β、HOMA-IR均較治療前顯著改善（均P<0.05）；但兩組HOMA-β、HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。治療后B組GC較治療前顯著降低（P<0.05），A組GC與治療前比較無顯著變化（P>0.05）。治療后兩組ADP均較治療前顯著上升，Leptin、FFA均較治療前顯著下降（均P<0.05），但B組ADP上升更為明顯，Leptin、FFA下降更為明顯（均P<0.05）。兩組血糖達(dá)標(biāo)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），A組低血糖發(fā)生率顯著高于B組（P<0.05）。 結(jié)論 短期胰島素強(qiáng)化與西格列汀聯(lián)合二甲雙胍均可控制患者血糖水平，改善胰島β細(xì)胞功能，但西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可抑制GC水平，有效升高ADP并降低瘦素及FFA濃度，且低血糖發(fā)生率低。

[關(guān)鍵詞] 短期胰島素強(qiáng)化；西格列汀；二甲雙胍；2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）11-0055-04

Study on the comparison between short-term intensive insulin therapy and combined application of sitagliptin and metformin for the patients primarily diagnosed of type 2 diabetes

BAO Lingzhu1 SHEN Feixia2 GAO Zuhua1 XU Ting1

1.Department of Endocrinology， Taizhou Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Taizhou 317000， China； 2.Department of Endocrinology， Taizhou First Peoples Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Taizhou 325000， China

[Abstract] Objective To compare the clinical efficacy between the short-term intensive insulin therapy and setagliptin combined with metformin in the treatment of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Methods 120 patients newly diagnosed of type 2 diabetes mellitus who were admitted to our hospital were selected and randomly divided into group A and group B， each group 60 cases. Group A was given short-term intensive insulin therapy， and group B was orally given metformin+sitagliptin. Results After treatment， FPG， 2 hPG and HbA1c in both groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05）. There was no statistically significant difference in FPG， 2 hPG and HbA1c between the two groups after treatment（P>0.05）. After treatment， HOMA-β and HOMA-IR in both groups were significantly improved（P<0.05）； however， there was no statistically significant difference in HOMA-β and HOMA-IR between the two groups（P>0.05 for both）. After treatment， GC in group B was significantly lower than that before treatment （P<0.05）， and there was no significant change of GC in group A compared with that before treatment（P>0.05）. After treatment， ADP was significantly higher than that before treatment in both groups， and Leptin and FFA were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. However， in group B， ADP was increased more significantly， and leptin and FFA were decreased more significantly（P<0.05）. There was no statistically significant difference in the standardization time of blood glucose between the two groups（P>0.05）， and the incidence of hypoglycemia in group A was significantly higher than that in group B（P<0.05）. Conclusion Short-term intensive insulin therapy and sitagliptin combined with metformin are both able to control the blood glucose levels and improve the function of pancreatic β-cell. However， sitagliptin combined with metformin can inhibit GC levels， effectively increase ADP and reduce Leptin and FFA concentrations， and the incidence of hypoglycemia is low.

[Key words] Short-term intensive insulin therapy； Sitagliptin； Metformin； Type 2 diabetes

2型糖尿病的發(fā)病及病情進(jìn)展的重要原因是胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退[1]，據(jù)報道，初診斷的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能僅剩50%，而研究發(fā)現(xiàn)初診斷的2型糖尿病患者若依從性較好，β細(xì)胞功能改善潛能較大[2]。因此如何保護(hù)胰島β細(xì)胞、延緩糖尿病病程進(jìn)展，已經(jīng)成為初診斷糖尿病的治療熱點(diǎn)。本研究分別對比短期胰島素強(qiáng)化與口服二甲雙胍+西格列汀治療初診斷的2型糖尿病患者的臨床效果，旨在為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月～2016年8月我院收治的120例初診斷的2型糖尿病患者，所有患者均符合2013中國2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；入院前3個月未接受過降糖治療；糖基化血紅蛋白（HbA1c）>9%；所有患者對本研究均知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病急性并發(fā)癥者；妊娠及哺乳者；1 型糖尿病及繼發(fā)性糖尿病患者；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；近期合并感染著；對本研究藥物有禁忌證者。將其按照隨機(jī)數(shù)字分為A、B兩組，每組60 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有患者均接受正規(guī)飲食和運(yùn)動治療。A組采用短期胰島素強(qiáng)化治療，胰島素泵持續(xù)皮下輸注賴脯胰島素（商品名：優(yōu)泌樂，美國禮來公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20080055，3 mL：300單位），起始總劑量為0.4～0.5 IU/kg，其中50%為早餐前胰島素量，50%為晚餐前胰島素量，根據(jù)血糖水平適當(dāng)調(diào)節(jié)胰島素用量，直至血糖達(dá)標(biāo)。B組：給予二甲雙胍+西格列汀進(jìn)行治療，具體為：二甲雙胍（商品名：格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)H20023370，0.5 g×10片×2板/盒）500 mg/次，3次/d，西格列汀（商品名：捷諾維，默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20140095，100 mg×14片）100 mg/次，1次/d。兩組的血糖達(dá)標(biāo)值分別為血糖達(dá)標(biāo)值為空腹血糖（FPG） 控制在 4.5～6.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）控制在 5～10 mmol/L，HbA1c≤6.5%。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療前和治療24周后取患者空腹靜脈血，測定患者的空腹血糖 （FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）、糖基化血紅蛋白（HbA1c），及脂聯(lián)素（ADP）、胰高血糖素（GC）、瘦素（Leptin）及游離脂肪酸（FFA）的水平（GC、Leptin、TNF-α、FFA采用酶聯(lián)免疫法）。（2）計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。其中HOMA-β=20 Fins/（FPG-3.5），HOMA-IR= Fins×FPG/22.5。（3）記錄血糖達(dá)標(biāo)時間和低血糖發(fā)生情況。其中低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血糖≤3.9 mmol/L，如有低血糖癥狀（心慌、胸悶等）及時監(jiān)測血糖并登記。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件處理資料，計量資料以（x±s）表示，兩組比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖變化比較

治療后兩組FPG、2 hPG、HbA1c均較治療前顯著降低（均P<0.05），治療后兩組FPG、2 hPG、HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05。

2.2 兩組患者治療前后胰島細(xì)胞功能情況比較

治療后兩組HOMA-β、HOMA-IR均較治療前顯著改善（均P<0.05）；但兩組HOMA-β、HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。治療后B組GC較治療前顯著降低（P<0.05），A組GC與治療前比較無顯著變化（P>0.05）。

2.4 兩組低血糖發(fā)生率及血糖達(dá)標(biāo)時間比較

兩組血糖達(dá)標(biāo)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），A組低血糖發(fā)生率顯著高于B組（P<0.05）。

3 討論

胰島素分泌不足和胰島素抵抗，伴隨著胰島α、β功能失調(diào)是 2 型糖尿病的最主要的發(fā)病機(jī)制[4-5]。據(jù)研究報道2型糖尿病發(fā)病初期胰島β細(xì)胞損害是可逆的，因此通過早期有效的干預(yù)措施可促進(jìn)糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能盡快恢復(fù)，延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展[5-6]。

研究發(fā)現(xiàn)短時間胰島素強(qiáng)化治療對初診斷的2型糖原病患者具有獨(dú)特的優(yōu)勢，其可有效控制血糖，同時改善和恢復(fù)β細(xì)胞功能，使血糖達(dá)到較理想的指標(biāo)[7-8]。口服降糖藥對初診斷的2型糖尿病患者更易接受，二甲雙胍降糖效果好，低血糖發(fā)生率低，國內(nèi)外已將其作為2型糖尿病的首選藥物[9-12]；西格列汀是DPP-4 的抑制，其可與DPP-4酶結(jié)合形成DPP-4復(fù)合物，從而使DPP-4酶的活性抑制，使胰升糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（GIP） 活性水平增加 2～3 倍，其不僅可降低胰高血糖素濃度，還可改善胰島 β 細(xì)胞功能，從而達(dá)到多靶點(diǎn)降低血糖水平[14-16]。本研究對比短期胰島素強(qiáng)化與西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療初診斷的2型糖尿病患者的臨床療效，結(jié)果顯示：兩者均可有效控制患者的血糖，血糖達(dá)標(biāo)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩者均可顯著改善HOMA-β、HOMA-IR，其中HOMA-β是反應(yīng)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力，HOMA-IR 是反應(yīng)胰島素抵抗的指標(biāo)，說明兩者均可改善胰島β細(xì)胞功能。同時本研究發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可顯著降低胰高血糖素（GC）水平，但短期胰島素強(qiáng)化治療對GC水平無影響，GC是一種由胰臟胰島α-細(xì)胞分泌的激素，這間接說明西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可改善糖尿病患者胰島α細(xì)胞功能。脂聯(lián)素（ADP）是一種胰島素増敏激素，其可調(diào)節(jié)機(jī)體對胰島素的敏感性、內(nèi)皮細(xì)胞功能、組織中炎性反應(yīng)和脂質(zhì)代謝[17]；瘦素是第一個被發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，其可通過作用于胰島β細(xì)胞，激活A(yù)TP敏感的K+通道等分子反過來抑制胰島素的分泌，并同時可減少前胰島素原基因的表達(dá)[18]；FFA水平的升高會導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，同時還可誘生型一氧化氮合酶產(chǎn)生增多，進(jìn)而造成β細(xì)胞功能的損傷[19]。本研究結(jié)果顯示兩者治療后ADP均較治療前顯著上升，Leptin、FFA均較治療前顯著下降，但西格列汀聯(lián)合二甲雙胍ADP上升更為明顯，Leptin、FFA下降更為明顯，說明西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可能更有助于緩解機(jī)體的脂毒性及胰島素抵抗水平，但本研究樣本量較少，研究可能存在誤差，其具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步大樣本量的研究[20]。同時本研究還發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合二甲雙胍低血糖發(fā)生率低于短期胰島素強(qiáng)化治療，其原因可能為GLP-1 依賴葡萄糖促進(jìn)胰島素分泌，也就是說當(dāng)血糖升高時，GLP-1 促進(jìn)胰島素分泌，當(dāng)血糖降低時，GLP-1不引起胰島素分泌，從而較好地控制血糖。

綜上所述，短期胰島素強(qiáng)化與西格列汀聯(lián)合二甲雙胍均可控制2型糖尿病患者血糖，降低HbA1c水平，顯著改善初診斷2型糖尿病患者β細(xì)胞功能，但與短期胰島素強(qiáng)化比較，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可抑制GC水平，有效升高ADP并降低瘦素及FFA濃度，且低血糖發(fā)生率低。

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（收稿日期：2017-01-09）