基于數據挖掘的植物類中藥寒熱藥性-功效-靶點關聯性研究

肖雨函，王乃智，張靜雯，曹金花，王鳳祥，崔雙瑋，付先軍

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基于數據挖掘的植物類中藥寒熱藥性-功效-靶點關聯性研究

肖雨函，王乃智，張靜雯，曹金花，王鳳祥，崔雙瑋，付先軍

山東中醫藥大學信息管理學院，山東濟南 250355

目的 探討植物類中藥藥性、功效和靶點之間的關聯性，分析中藥寒熱藥性效應的分子機制，為詮釋中藥藥性的微觀作用機制和科學內涵提供基礎。方法 整理2015年版《中華人民共和國藥典》中關于單味藥藥性與功效的記載，并參考《藥理學研究的新思路與新靶點》及《藥理學》，選取509種植物類中藥。計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）中記載植物類中藥藥性、功效、藥理作用和靶點的相關文獻。篩選靶點信息并進行標準化處理，采用MySQL5.7.13構建數據庫，運用R軟件平臺3.3.1中頻數分析及關聯規則算法，研究植物類中藥藥性與功效、靶點的關聯性。結果 509種植物類中藥中，寒性中藥227種，平性中藥106種，熱性中藥176種。數據挖掘結果表明，與寒性關聯緊密的功效為止渴、清肝、通淋等，靶點為轉化生長因子-β2、肝微粒體酶等；與熱性關聯緊密的功效為溫中、散寒、散痞等，靶點為骨形態蛋白-2、類風濕因子等；與平性關聯緊密的功效為斂肺、消脹、益精等，靶點為β-淀粉樣蛋白、前列腺素E2受體等。結論 中藥藥性、功效和靶點三者之間存在一定的關聯性。

植物類中藥；藥性；功效；靶點；關聯性；數據挖掘

中藥的藥性主要包括四氣、五味、歸經、升降浮沉、毒性等，其中四氣、五味及歸經為藥性理論綱領部分。寒、熱、溫、涼是中藥最基本的屬性，也是認識并正確應用中藥的基礎。藥性是中藥施之于機體之后產生的廣泛意義上的作用，可獨立于疾病而存在；功效是藥物作用人體后產生的對疾病有治療性的作用，與疾病相關聯而存在。歷代醫家都強調“藥性互參，性效結合”[1]，即藥性是主要針對機體生理狀態所產生的效應，功效是主要針對機體病理狀態所產生的效應。同時，藥性與功效又有密切的關聯性，即中藥各藥性可以從不同方面反映功效。由于藥性理論自身的復雜性，近年來運用現代方法研究中藥化學成分和藥效藥理作用方面的研究雖多，但對這些化學成分、藥效藥理作用的靶點和中藥藥性理論中的性味、歸經、升降浮沉及中藥功效之間聯系的研究卻鮮有報道。對藥性與功能、靶點的關系進行挖掘，可以明晰中藥通過哪種途徑作用于哪種功能靶點，藥性與功能靶點關系的研究還有助于性味配伍規律的明晰[2-4]。本研究采用數據挖掘方法，探討不同藥性植物類中藥主要功效、相關靶點、藥理作用及藥理作用系統的關聯性，為進一步認識中藥藥性理論的分子機制和藥物組方應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

整理2015年版《中華人民共和國藥典》[5]中關于單味藥藥性與功效的記載，并參考《藥理學研究的新思路與新靶點》[6]及《藥理學》[7]，選取509種植物類中藥。計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據），以中藥藥名＋靶點/因子/蛋白/受體/影響/表達/作用等作為檢索詞，檢索記載植物類中藥藥性、功效、藥理作用和靶點的相關文獻。檢索日期：2015年10月31日。檢索時間范圍：1979年1月1日－2015年10月31日。采用布爾邏輯運算符“AND”“OR”定制檢索式：（SU＝“中藥藥名”）AND（FT＝“靶點”OR FT＝“因子”OR FT＝“蛋白”OR FT＝“受體”）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①與本研究主題相符；②含有所需完整中藥靶點信息，包括藥名、藥性、功效、成分、復方名稱、復方組成、實驗對象、整體作用、中文靶點、英文靶點、對靶點的作用、文獻來源、單味藥性及藥理作用，學科領域不限；排除標準：①與本研究主題不符；②缺少中藥靶點信息；③重復發表/檢出文獻僅按1篇計算。

1.3 數據規范

藥物名稱、藥性、功效及靶點基本信息、靶點分類等按照2015年版《中華人民共和國藥典》[5]、《藥理學研究的新思路與新靶點》[6]和《藥理學》[7]進行規范。如“抑制疼痛”規范為“止痛”。中藥分為寒、熱、溫、涼四性，反映了藥物的作用性質，就本質而言可歸為寒、熱二性，溫熱屬陽、寒涼屬陰，寒與涼、熱與溫只是程度上的不同，沒有本質的差異[8]。因此，本研究將“大寒”“寒”“微寒”“涼”規范為“寒”，“大熱”“熱”“溫”“微溫”規范為“熱”。

1.4 數據錄入

采用CNKI自動導出功能，按文獻作者（AU）、題名（TI）、文獻類型（PT）、發表期刊名稱（TA）、第一研究機構（AD）、出版時間（DP）、關鍵詞（KW）、文獻摘要（AB）等字段，導出文獻記錄，將所得結果保存為xls格式文檔，導出文獻題錄中的關鍵詞信息，對中藥相關信息進行整理，類編成上文所列信息條目。采用MySQL5.7.13建立中藥藥性、功效及靶點相關信息數據庫。

1.5 數據分析

采用頻數分析與頻繁項集和關聯規則分析方法[9-11]。頻數分析是對藥性和不同藥性中藥的功效、靶點、藥理作用、藥理作用系統進行分析，以頻數分布來進行評價總結。關聯規則分析研究藥性-功效、藥性-靶點的關聯性，分別以功效、靶點作為前項，中藥的寒熱藥性作為后項，將數據導入R軟件平臺3.3.1。R語言在統計領域廣泛使用，是一種用來進行數據探索、統計分析、作圖的解釋型語言。在R軟件平臺調用arules程序包進行關聯規則的挖掘，以置信度和支持度等結果參數來評價，按照置信度降序排列，并將結果進行可視化處理，以定量化其關聯性。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況

經篩選，共納入12 962篇文獻。在研究的509種中藥中寒性中藥最多，達227種（占44.60%），其次為熱性中藥176種（占34.58%），平性中藥106種（占20.83%）。

2.2 頻數分析

2.2.1 藥物功效 收集中藥功效190種，累計頻數為4049。頻數較高的功效是清熱、解毒、止痛、除濕、活血、化痰、祛風、涼血、止血、行氣等，且寒性和熱性中藥功效的頻數較高，平性中藥相對較少，見圖1。

不同藥性中藥可具有相同的功效。圖1表明，具有清熱、解毒、涼血、利尿、止血、消腫、化痰等功效的中藥多為寒性，具有祛風、活血、止痛等功效的中藥多為平性，具有止痛、行氣、除濕、活血、化痰等功效的中藥多為熱性中藥。此外，熱性中藥不具有涼血、清熱的功效，這與中醫基礎理論相一致。

2.2.2 作用靶點 收集中藥靶點433種，累計頻數為1665。不同藥性中藥相關的靶點頻數較高的是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Bcl-2蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）、白細胞介素（IL）-6、Bax蛋白、IL-1β等。熱性中藥具有的相關靶點較多，其次是寒性和平性中藥，見圖2。

不同藥性中藥可具有同一相關靶點。圖2表明，寒性中藥多具有TNF-α、SOD、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、IL-6等相關靶點；平性中藥多具有TNF-α、1L-6、1L-1、1L-2等相關靶點；熱性中藥多具有TNF-α、Bcl-2蛋白、Bax蛋白、SOD等相關靶點。TNF-α是每種藥性中藥中頻數最高的靶點。

2.2.3 藥理作用 收集中藥藥理作用1199種，累計頻數為4048。頻數較高的藥理作用有抗炎作用、止痛、抗腫瘤、抗菌、抗氧化、抗癌等，見圖3。

不同藥性中藥可具有相同的藥理作用。圖3表明，寒性中藥多具有抗炎作用、抗菌、止痛、抗腫瘤、降低血糖等藥理作用；熱性中藥多具有抗炎、抗腫瘤、止痛、抗氧化、抗菌等藥理作用；平性中藥多具有抗癌、止痛、抗炎、抗菌、治療糖尿病等藥理作用。

2.2.4 藥理作用靶系統 收集中藥藥理作用系統13種，累計頻數為4552。頻數較高的藥理作用系統有呼吸系統、血液/血液形成器官、泌尿生殖系統/性激素、心血管系統等，見圖4。

圖4表明，3種藥性中藥大多具有呼吸系統、血液/血液形成器官、泌尿生殖系統/性激素、心血管系統等藥理作用靶系統，以寒性中藥與熱性中藥為主。如呼吸系統的頻數最高，以熱性中藥（649種）和寒性中藥（586種）為主，平性中藥較少（212種）。

2.3 關聯分析

2.3.1 藥性-功效 藥性-功效關聯規則按照置信度由高到低排列見表1。結果表明，與寒性中藥關聯程度較高的功效是止渴、清肝、通淋、清肺、消癰、清心、除煩、下乳等。與平性中藥關聯程度較高的功效是斂肺、消脹，其次是益精、退翳、息風、通利關節等。與熱性中藥關聯程度較高的功效是溫中、散寒、散痞、宣通鼻竅、補腎陽、壯陽等。三者比較具有明顯差異。

2.3.2 藥性-靶點 藥性-靶點關聯規則按照置信度由高到低排列見表2。結果表明，與寒性中藥關聯程度較高的靶點是轉化生長因子-β2（TGF-β2）、肝微粒體酶，其次是雄激素受體（AR）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、TGF-β1、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）等。與平性中藥關聯程度較高的靶點是β-淀粉樣蛋白，其次是前列腺素E2受體、低密度脂蛋白（LDL）受體等。與熱性中藥關聯程度較高的靶點是骨形態蛋白-2（BMP-2）和類風濕因子（RF），其次是p53蛋白、氨基丁酸（GABA）受體、M膽堿能受體、血小板活化因子（PAF）、IL-5、Bax蛋白等。不同藥性中藥密切相關的靶點具有明顯差異。

表1 不同中藥藥性-功效關聯分析（置信度≥60%，支持度≥10%）

表2 不同中藥藥性-靶點分析（置信度≥60%，支持度≥10%）

3 討論

本研究以藥性-功效和藥性-靶點為主線，以藥理作用和藥理作用系統為輔助，探討藥性、功效、靶點三者之間的關聯性。通過對2015年版《中華人民共和國藥典》、CNKI、萬方數據中藥性、功效、靶點的數據整理與關聯規則分析，明確了中藥的主要功效及相關靶點，為藥性用于組方用藥提供理論依據。在關聯分析中置信度越高則關聯程度越高，其結果和藥性-功效、藥性-靶點頻數分析一致。這為基于藥性的遣藥組方提供了依據，為中藥臨床應用及中藥方劑現代開發奠定了理論基礎。

決定中藥寒熱藥性的主要依據是藥效[12]。依據藥性與功能靶點、作用方式的關系，在藥物性能明確的基礎上，可推斷藥物的作用[9]。本研究結果表明，植物類中藥藥性與功效、靶點之間存在一定關聯性。

頻數分析與關聯分析結果顯示，寒性中藥頻數最高的功效是清熱，靶點是TNF-α，藥理作用是抗炎作用，藥理作用系統是呼吸系統。與寒性中藥關聯程度最高的功效是止渴，靶點是TGF-β2。呼吸系統感染的主要表現是低熱不退、咳嗽、鼻咽部不適等肺胃余邪未盡之癥狀，并且常可伴口渴、心煩、失眠、舌質紅、脈細數或數等陰虛內熱之象。經過運用清熱解毒，清營涼血透邪法之后，獲得了較令人滿意的療效[13]。本研究藥理作用系統是根據中文靶點分類，結果與寒涼性針對機體熱證所用，一般具有清熱瀉火、涼血解毒等作用相符[14]。

熱性中藥中頻數最高的功效是止痛，靶點是TNF-α，藥理作用是抗炎作用，藥理作用系統是呼吸系統；與熱性中藥關聯程度最高的功效是溫中，靶點是BMP-2和RF。呼吸系統外感病病因調查顯示，自然氣候中寒冷季節呼吸系統外感病發病數多元逐步回歸分析顯示，風寒因素（寒冷指數）對外感發病的影響最為顯著[15]。這與《素問?至真要大論篇》指出的“寒者熱之，熱者寒之”，溫熱性針對機體寒證所用，一般具有溫里散寒、溫經通絡等作用相符[14]。

平性中藥中頻數最高的功效是祛風，靶點是TNF-α，藥理作用是抗癌，藥理作用系統是呼吸系統；與平性中藥關聯程度最高的功效是斂肺，靶點是β-淀粉樣蛋白。呼吸道感染后出現咳嗽，屬中醫外感咳嗽范疇，呼吸道感染后咳嗽以風邪為主要病因，以風邪束肺、肺失宣降為主要病機，并提出風邪束肺證型[16]。

本研究結果表明，寒性中藥多具有抗炎作用、抗菌、止痛、抗腫瘤、降低血糖等藥理作用，熱性中藥多具有抗炎作用、抗腫瘤、止痛、抗氧化、抗菌等藥理作用，平性中藥多具有抗癌、止痛、抗炎作用、抗菌、治療糖尿病等藥理作用。3種藥性中藥大多作用于呼吸系統，多以熱性中藥（649種）為主，血液和血液形成器官多以寒性中藥為主。

本研究明確了各藥性中藥的功效、相關的靶點及具有的藥理作用之間的關聯性，研究結果與各藥性功能的經典認識大致相符。針對關聯分析中較低的支持度，部分由中藥的多元性導致對臨床中藥運用多元性的分析發現，臨床中藥運用有辨病用藥、辨證用藥、辨癥用藥、辨體用藥、辨期用藥、辨時用藥、辨地域用藥、辨痼疾用藥、辨中藥藥理作用用藥9種常用方法[17]。本研究僅對509種植物類中藥進行研究，未包含所有中藥，這可能導致數據中部分關聯分析支持度較低。此外，某些中藥的文獻記載不全，可利用的文獻資源有限，在關聯分析時缺少部分藥性的關聯，因此存在一定局限性。在未來的研究中需加入藥性組合的研究，以推進藥性理論的現代發展，使其在現代中藥研究開發中發揮指導作用。

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Correlation Study on “Cold or Heat Property-Efficacy-Target” of Herbal Chinese Materia Medica Based on Data Mining

XIAO Yu-han, WANG Nai-zhi, ZHANG Jing-wen, CAO Jin-hua, WANG Feng-xiang, CUI Shuang-wei, FU Xian-jun

Objective To study the correlation among property, efficacy and target of herbal Chinese materia medica; To analyze the molecular mechanism of cold and heat property of Chinese materia medica; To provide references for explaination of microcosmic mechanism and scientific connotation of property of Chinese materia medica. Methods Recordings about property and efficacy of single medicine in 2015 edition ofwere sorted out. According toand, 509 kinds of herbal Chinese materia medica were selected. Relevant articles about property, efficacy, pharmacologic action, and target in CNKI and Chinese Academic Journal Database (Wanfang Data) were searched by computers. The target information was screened and standardized, and the database was constructed by using MySQL5.7.13. The correlation between the property, efficacy and the target of the herbal Chinese materia medica was studied by using the frequency analysis and correlation rule algorithm of R software platform 3.3.1. Results 509 kinds of herbal Chinese materia medica were selected, including 227 kinds of cold-property medicine, 106 kinds of neutural-property medicine and 176 kinds of hot-property medicine. According to the result of data mining, efficacy of cold-roperty medicine was quenching thirst, clearing liver and treating stranguriaetc. The target was transforming growth factor β2 and liver microsome, etc. The efficacy of hot-property medicine was warming the middle, releasing cold and dissolving lumps. The target was bone morphology protein 2, rheumatoid factor, etc. The efficacy of neutural-property medicine was clearing lungs, diminishing distension and increasing energy. The target was β-amyloid and prostaglandin E2 receptors. Conclusion There is certain correlation in property, efficacy and target in Chinese materia medica.

herbal Chinese materia medica; property; efficacy; target; correlation; data mining

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.023

R2-05；R285.1

A

1005-5304(2017)06-0091-06

國家自然科學基金（81473369）；教育部高等學校博士學科點專項科研基金（20123731120001）；山東省人力資源和社會保障廳博士后創新項目（201102036）；山東中醫藥大學大學生研究訓練計劃（201310441107）

付先軍，E-mail：xianxiu@hotmail.com

（2016-06-03）

（修回日期：2016-07-24；編輯：向宇雁）