直腸癌新輔助放化療后淋巴結狀況對遠期預后的影響

史 磊，梁建偉，周海濤，王 征，王 鵬，周志祥

（國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院結直腸外科， 北京 100021）

直腸癌新輔助放化療后淋巴結狀況對遠期預后的影響

史 磊，梁建偉，周海濤，王 征，王 鵬，周志祥

（國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院結直腸外科， 北京 100021）

目的探討接受新輔助放化療后的進展期中低位結直腸癌患者術后淋巴結狀況對遠期預后的影響。方法回顧性收集2010年6月至2016年7月于我院行新輔助放化療的385例進展期中低位直腸癌患者臨床資料，分析臨床病理因素與無病生存率(DFS)之間的關系。結果術后病理結果為淋巴結陽性患者DFS為75.4%，明顯低于術后淋巴結陰性患者的88.8%(p＜0.001)。腫瘤平均直徑＜3 cm、病理完全緩解(pCR)、新輔助放化療后淋巴結降期、術后TNM分期較早、無脈管瘤栓、神經侵犯、癌結節等局部浸潤性因素的患者有較好的DFS。多因素分析顯示術后淋巴結是否陽性、腫瘤平均直徑、局部浸潤性因素為影響DFS的獨立預后指標。在術后淋巴結陽性的134例患者亞組分析中，術后淋巴結陽性率、局部浸潤因素為影響DFS的獨立危險因素。結論新輔助放化療后淋巴結陽性是預示不良遠期預后的臨床因素。在評價術后淋巴結陽性患者的遠期預后時，淋巴結陽性率較術后淋巴結分期對患者遠期生存有更好的預測作用。

中低位進展期直腸癌；新輔助放化療；淋巴結陽性；無病生存率

近年來，隨著綜合治療理念的逐步推廣及多學科治療模式的不斷發展，新輔助放化療結合根治性手術已成為中低位進展期直腸癌的標準治療模式[1]。新輔助放化療可使局部腫瘤降期、提高R0切除率、提高保肛率，其中5%～20%的患者可達到病理完全緩解，獲得良好的預后效果，但仍有大部分患者術后病理提示腫瘤殘留[2，3]。此外，新輔助放化療對腫瘤細胞的滅活作用使得術后病理分期對遠期預后的影響與單純手術并不一致，因此如何在術后精確評估患者遠期預后是現階段的重要課題。在本研究中，我們回顧性分析了術前行新輔助放化療的進展期中低位直腸癌患者臨床病理資料，對影響患者遠期生存的預后因素進行了分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2010年6月至2016年7月間，中國醫學科學院腫瘤醫院共收治術前行新輔助放化療的進展期中低位直腸癌患者385例，其中其中男性257例，女性158例，平均年齡57.07±11.22歲。病變下緣距肛門口平均距離 7.13± 2.96cm。平均隨訪時間24.67±15.15個月，隨訪過程中失訪31例，隨訪率91.9%。隨訪過程中，385例患者共復發61例，3年預計無病生存率為78.5%。61例復發患者中，24例為肺轉移，10例為肝轉移，10例為腹盆腔淋巴結轉移，9例為局部復發，7例為全身多發轉移，1例骨轉移。

1.2 新輔助放化療

全部患者新輔助放化療前均接受直腸MRI以確定術前分期。385例患者中，360例接受長程同步放化療，方案為：總劑量45～50.4gy，每周連續放療5天，休息2天，放療周期5周，共計放療25次，單次計量1.8～2Gy。25例患者接受短期放化療，方案為：總劑量25Gy，連續放療5天，單次劑量5Gy。放療同時，140例患者行Xelox方案化療，228例患者希羅達單藥方案化療，17例患者行FOLFOX方案或其他方案化療。

1.3 手術及病理

放療結束6～8周后，患者復查腹盆腔增強CT或MRI再次評估腫瘤分期及放化療效應，評定手術指征。全部手術由我科同一治療組醫師遵循全直腸系膜切除(TME)原則完成，術中要求高位結扎腸系膜下血管根部、銳性分離直腸系膜至肛提肌裂孔處并完整切除全部直腸系膜及淋巴脂肪組織。術中根據腫瘤位置、患者一般情況等決定手術方式，385例患者中，腹會陰聯合切除術180例，低位前切除術188例，Hartmann術17例。術后病理分期根據第7版TNM分期確定(ypTNM)，并與新輔助放化療前臨床分期(cTNM)相對比以確定腫瘤降期情況。

1.4 術后隨訪

術后2年內每3月復查血CEA、CA19-9等腫瘤標記物，每半年復查腹盆增強CT評估局部及遠處轉移情況，每一年復查腸鏡。若術后2年內未見腫瘤復發或轉移征象，2年后每半年復查一次，術后5年后每一年復查一次。上述項目若出現異常，則進一步行MRI、PET-CT等檢查進一步確診復發或遠處轉移位置及病變程度，記錄患者復發時間、部位及后續治療情況。

1.5 統計學方法

本研究觀察終點為局部復發或遠處轉移，以此計算3年無病生存率(DFS)。單因素分析采用Kaplan-Meier法分析遠期生存情況，Log-rank檢驗用于比較兩組間生存率，檢驗均為雙側檢驗，以p＜0.05為差異有統計學意義。多因素分析采用 Cox回歸分析。統計分析軟件采用SPSS 21.0(SPSS Inc，Chicago，IL)。

2 結果

2.1 影響無病生存率的單因素分析

患者DFS影響因素單因素中腫瘤平均直徑≥3 cm、病理完全緩解(pCR)、新輔助放化療后淋巴結降期、術后淋巴結陽性(pN+)、術后TNM分期、脈管瘤栓、神經侵犯、癌結節與DFS明顯相關(p＜0.05)。性別、年齡、術后腫瘤消退分級(TRG)、術后淋巴結獲取數、術后T分期與DFS無明顯相關性。

2.2 影響無病生存率的多因素分析

將腫瘤平均直徑≥3 cm、病理完全緩解(pCR)、新輔助放化療后淋巴結降期、術后淋巴結陽性(pN+)、術后TNM分期、局部浸潤性因素(脈管瘤栓、神經侵犯、癌結節)等臨床因素匯入到Cox分析中。結果示術后淋巴結陽性、腫瘤平均直徑≥3 cm、局部浸潤性因素為影響DFS的獨立危險因素。

2.3 術后淋巴結陽性患者亞組分析

本研究中術后病理結果示淋巴結轉移患者(ypN+)共134例，將術后T分期、術后淋巴結分期、新輔助放化療后淋巴結降期、術后淋巴結檢出數、術后淋巴結陽性率等因素匯入單因素分析，結果如表1。結果表明，術后淋巴結陽性率、局部浸潤因素為影響該組患者DFS的獨立危險因素。

表1 ypN+患者DFS單因素亞組分析

3 討論

術前新輔助放化療可使腫瘤縮小、淋巴結降期，提高術后R0切除率，降低局部復發率。與此同時，如何評估該群患者的遠期預后也成為當今研究的熱點問題。有研究表明，在眾多的術后病理因素中，病理學TNM分期、腫瘤消退分級(TRG)、病理完全緩解(pCR)等是較常用的遠期預后指標，但現有文獻對上述指標作用的評價不盡相同。

在本研究中，術后淋巴結陰性患者無病生存率(88.8%)明顯高于術后淋巴結陽性者(75.4%)，Kaplan-Meier單因素分析及Cox多因素分析均提示術后淋巴結陽性對DFS有顯著影響。由此可見，接受新輔助放化療的患者術后淋巴結轉移可能是提示不良遠期預后的臨床因素，對于該組患者術后應采取積極的輔助治療以期提高遠期生存率。

NCCN指南規定直腸癌根治術中淋巴結清掃數目不少于12枚方視為達標，淋巴結檢出數目不足可能導致術后病理分期不準確，影響患者遠期預后。國內外研究均證實直腸癌術后標本中淋巴結檢出數與患者遠期預后相關。但在新輔助放化療后的直腸癌病理標本中，新輔助放化療引起的組織水腫及纖維化常常導致淋巴結檢出數目下降，同時手術操作是否達到TME要求、病理醫師取材是否細致以及患者的解剖學差異等因素都影響到術后淋巴結檢出數目。本研究術后385例標本共檢出4465枚淋巴結，平均淋巴結檢出數11.60±8.12枚，其中陽性淋巴結 403枚，陽性率9.03%；其中267例不少于12枚，106例不足12枚，達標率為69.4%。單因素分析中，淋巴結檢出數目對DFS無顯著影響(p＝0.878)。

在本研究中，術后淋巴結陽性的134例患者亞組分析結果顯示，隨著淋巴結陽性率的增加，DFS生存曲線呈下降趨勢，本研究采用LNR值0.10與0.25作為分界點，組間差異有統計學意義(p＝0.003)。同時，雖然術后分期ypN2的患者DFS明顯低于分期為ypN1的患者，但差異無統計學意義(69.8%vs 79.1，p＝0.068)。該結果提示，在評價術后有淋巴結轉移的患者遠期預后時，淋巴結陽性率較術后淋巴結分期有更好的預測作用。

[1] 杜 瀟，程 中，周總光.局部進展期低位直腸癌新輔助治療[J].中華胃腸外科雜志，2012，15(10)：1905-1908.

[2] Maggiori L，Bretagnol F，Aslam MI，Guedj N，Zappa M，Ferron M，Panis Y.Does pathologic response of rectal cancer influence postoperative morbidity after neoadjuvant radiochemotherapy and total mesorectal excision?[J].Surgery，2014，155(3)：468-475.

[3] Kuo LJ，Chiou JF，Tai CJ，Chang CC，Kung CH，Lin SE，Hung CS，Wang W，Tam KW，Lee HC，Liang HH，Chang YJ，Wei PL.Can we predict pathologic complete response before surgery for locally advanced rectal cancer treated with preoperative chemoradiation therapy?[J].Int J Colorectal Dis，2012，27(5)：613-621.

本文編輯：吳鵬輝

R735.3+7

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ISSN.2095-8242.2017.12.2228.02