伏立康唑在膿毒癥患者體內的藥動學研究

陳佩雷，陳 樸，邵傳鋒

(溫州醫科大學附屬樂清醫院 臨床藥學室，浙江 樂清 325600)

健康科學臨床研究

伏立康唑在膿毒癥患者體內的藥動學研究

陳佩雷，陳 樸，邵傳鋒

(溫州醫科大學附屬樂清醫院 臨床藥學室，浙江 樂清 325600)

目的 研究伏立康唑在膿毒癥患者體內的藥代動力學特征與差異，為膿毒癥患者的用藥提供依據。方法 單次靜脈給予膿毒癥組和對照組注射用伏立康唑200 mg，抽取兩組患者的靜脈血，采用高效液相色譜法檢測血藥濃度，使用DAS2.0軟件處理，得到伏立康唑的藥代動力學參數，比較兩組間的藥代動力學特征。結果 膿毒癥組單次靜脈給藥的平均峰濃度Cmax=4.04 mg·L-1，平均表觀分布容積Vd=124.23 L，平均消除速率CL=21.56 L·h-1，平均血漿半衰期t1/2=8.81 h；均與對照組差異顯著(P<0.05)。結論 伏立康唑在膿毒癥患者體內有其明顯的特征，表現為峰濃度增加，表觀分布容積減小，藥物清除速率減慢，半衰期延長。

膿毒癥；伏立康唑；血藥濃度；藥動學

膿毒癥(Sepsis)是創傷、休克、感染等臨床急危重患者的嚴重并發癥之一，也是誘發膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征的重要原因[1]。國外流行病學調查顯示，膿毒癥的致死人數與急性心肌梗死相當，超過了艾滋病、乳腺癌和卒中的死亡人數[2]。近年來，對危重病患者的研究顯示膿毒癥發病率為15.7%，其中約61.6%進一步發展為MODS，病死率高達30%以上[3-4]。2013年2月出版的《治療膿毒癥和感染性休克國際指南》[5]將抗真菌藥物作為初始選擇之一。伏立康唑(voriconazole)為三唑類抗真菌藥，為治療膿毒癥的常用抗菌藥物，早期適當和充足劑量的抗菌藥物是治療的關鍵，但膿毒癥患者的病理生理改變使得抗菌藥物的使用變得更加復雜化[6]，也會使抗菌藥物的藥代動力學發生改變，這將抗菌藥物的治療效果[7]。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2016年1月-6月入住我院重癥監護病房(intensive care unit，ICU)的膿毒癥或膿毒癥休克[1]患者30例， APACHEⅡ評分17.1±3.8分；另選取30名非膿毒癥為對照組；兩組患者年齡、性別、體重等差異無統計學意義(P>0.05，表1)。患者家屬知情同意，本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 觀察對象基本情況比較±s)

1.2 儀器材料Agilent Technologies 1200 Series(在線脫氣機G1322A，四元泵G1311A，自動進樣器G1329A，柱溫箱G1316A，可變波長檢測器(VWD) G1314B，安捷倫化學工作站，安捷倫科技有限公司，美國)。注射用伏立康唑，英文名：Voriconazole for injection，商品名：威凡，規格：200mg，批號：Z331801，生產公司：愛爾蘭Pfizer。

1.3 給藥方法、標本采集及處理方法 將注射用伏立康唑200mg溶解于19mL注射用水中，將溶解好的濃縮液稀釋至100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注給藥，滴注時間為60分鐘。分別各采集13個時間點的血樣，采血時間定為給藥前(t0)，給藥后10分鐘(t10 min)、20分鐘(t20 min)、30分鐘(t30 min)、45分鐘(t45 min)、1小時(t1 h)、2小時(t2 h)、3小時(t3 h)、4小時(t4 h)、8小時(t8 h)、12小時(t12 h)、24小時(t24 h)、36小時(t36 h)；抽取靜脈血約1 mL置于肝素鋰抗凝管中，搖勻后置于離心機以4000 r·min-1離心5分鐘, 提取上層血清300 μL，加入適量甲醇混勻，離心去除蛋白，待測。

1.4 伏立康唑血藥濃度測定

1.4.1 條件和方法 色譜柱為Hypersil BDS C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)柱；流動相：乙腈-水(35:65)；流速1.0 mL/min；柱溫25 ℃；檢測波長為255 nm，以卡馬西平甲醇溶液(100 ug·mL-1)為內標，進樣量為20 μL。

1.4.2 標準曲線 取不同濃度的伏立康唑對照品稀儲備液0.05 mL，分別加入0.45 mL空白血漿中，得到伏立康唑濃度為0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0 mg· L-1的標準液各5份，加入內標卡馬西平混勻，按樣本方法處理后進樣。獲得標準曲線Y=0.3215X-0.0674，血漿中伏立康唑的濃度在0.5-16 mg·L-1范圍內線性關系良好，相關系數r=0.9997。

1.4.3 回收率、準確度和精密度 分別配制伏立康唑濃度為低、中、高(0.5、4.0、16.0 mg·L-1)三種濃度樣品，進樣，計算得回收率分別為(103.4±4.9)%，(100.2±2.9)%和(97.7±2.2)%。另外，同法測得內標卡馬西平的平均絕對回收率為(98.2±2.8)%。

配制伏立康唑濃度為低、中、高(0.5、4.0、16.0 mg·L-1)的標準血漿樣品各5份，同日處理5批，測得日內平均RSD值為4.1%；隔日再測定1次，共5次，計算得平均日間RSD值為4.5%。

1.4.4 檢測限與定量限 配制濃度梯度為0.02、0.04、0.08、0.16mg·L-1的伏立康唑標準血漿樣品，進行5次進樣測定，得到本法伏立康唑的檢測限為0.04mg·L-1( S/N>3)；定量限為(0.16±0.012)mg·L-1( S/N>3)，n=5。

2 結 果

2.1 藥時曲線注射用伏立康唑單次給藥200mg，靜脈滴注給藥，滴注時間為60分鐘。膿毒癥組的平均峰濃度Cmax=4.04mg·L-1，對照組為3.12mg·L-1；膿毒癥組的C12h=1.45mg·L-1，對照組為1.09mg·L-1；差異均有統計學意義(P<0.05)。給藥后36小時，膿毒癥組的伏立康唑平均血藥濃度C36h=0.12mg·L-1，對照組為0.09mg·L-1；差異無統計學意義(P>0.05)。詳見圖1。

2.2 藥代動力學參數 膿毒癥組藥代動力學分布相參數表觀分布容積(Vd)、消除相參數平均消除速率(CL)、平均血漿半衰期(t1/2)差異有統計學意義(P<0.05)；2組藥時曲線下面積(AUC0-∞)差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

圖1 膿毒癥組單次使用伏立康唑的平均藥時曲線

參數膿毒癥組(n=30)對照組(n=30)tPCmax(mg·L-1)4.04±0.483.12±0.348.567<0.05tmax(h)1.01±0.081.02±0.09-0.045>0.05Vd(L)124.23±38.42176.26±39.17-10.017<0.05t1/2(h)8.81±2.156.52±2.873.498<0.05CL(L·h-1)21.56±8.6228.17±8.16-3.050<0.05AUC0-∞(mg·L-1·h-1)15.14±2.9414.08±3.421.287>0.05

3 討 論

膿毒癥患者在ICU十分常見，這類患者常常伴隨著血流動力學不穩定，同時合并內環境紊亂，體液分布變化大，器官功能衰竭導致藥物代謝能力減退，白蛋白等含量減少等復雜因素，藥物在體內的分布、消除等較正常人群發生明顯變化。膿毒癥患者常常伴隨著有低血壓或休克的表現，血管容量減少，隨著血管活性藥物的使用，外周血管更為收縮，以維持重要器官血液灌注。伏立康唑做為膿毒癥患者初始治療的常用藥物，往往因為膿毒癥患者的個體差異和體內藥代動力學改變，使得伏立康唑的血藥濃度達不到治療窗或者超過潛在中毒濃度，影響患者預后。本次研究收集了膿毒癥患者和非膿毒癥患者各30例，分別測得了伏立康唑在膿毒癥患者非膿毒癥患者體內的PK/PD參數，并進行比較分析。本次試驗所得的非膿毒癥患者PK/PD參數與陳琬琳等[8]報道基本相符，但本次試驗對伏立康唑在膿毒癥患者體內伏立康唑的PK/PD參數進行了進一步研究，發現伏立康唑在膿毒癥患者體內的藥代動力學參數發生了明顯的變化，主要變現為表現為峰濃度增加，表觀分布容積減小，藥物清除速率減慢，半衰期延長。而且我們發現伏立康唑血藥濃度在膿毒癥患者體內的波動幅度更大，表現為個體差異大；伏立康唑的藥物消除呈現非線性特征，在較高濃度時清除緩慢，接近零級清除速率，隨著濃度下降，清除速率逐漸接近一級，提示伏立康唑在體內的代謝存在飽和性。

另有報道，伏立康唑主要在肝臟內經細胞色素P450(CYP450)的同工酶CYP 2C19代謝，而該酶因存在基因多態性，其中CYP 2C19*2和CYP 2C19*3位點上的變異導致伏立康唑代謝減弱，CYP 2C19*17基因位點上的突變導致伏立康唑代謝增加[9]。理論上，作用于同工酶CYP 2C19的藥物有可能對伏立康唑的代謝形成影響，所以本次試驗為消除該影響，合并使用的藥物均不經該酶代謝。本次試驗的給藥劑量為200mg，且為單次給藥模式，藥物在接近t36h時，已經降至0.12mg·L-1，在體內濃度已較低，但如果是多次給藥則有可能會產生藥物蓄積，所以臨床上對膿毒癥患者應用伏立康唑時應測定其血藥濃度，避免藥物蓄積或濃度過高引起副作用。

[1]姚詠明，柴家科，盛志勇．燒傷膿毒癥的診斷標準與防治[J]．中華燒傷雜志，2013，19(2)：65-66．

[2]Martin GS．Sepsis，severe sepsis and septic shock：changes in incidence，pathogens and outcomes[J]．Expert Rev Anti Infect Ther，2012，10(6)：701-706．[3]Christ-Crain M，Morgenthaler NG Strack J，etal．Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis：an observational study[J]．Crit Care，2005，9(6)：816-824．

[4]曹書華．膿毒癥與多臟器功能失常綜合征[J]．中華急診醫學雜志，2010，19(7)：781-782．

[5]Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，etal.Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012[J]．Crit Care Med，2013，41(2)：580-637．

[6]Belén Lopez-Garcia.Pharmacokinetics and preliminary safety of high dose linezolid for the treatment of Gram-positive bacterial infections[J]．Journal of Infection,2015，71(5)：354-358．

[7]Bagshaw SM，Bellomo R，Jacka MJ，etal．The impact of early hypoglycemia and blood glucose variability on outcome in critical illness[J]．Crit Care，2009，13(3)：91-92．

[8]陳琬琳，劉有平，王鑫，等．伏立康唑在中國健康人群的藥代動力學研究[J]．中國臨床藥理學雜志，2013，29(6)：433-436．

[9]Yasuhiko I，Kazuo U，Kazunao，etal. Pharmacokineties of voriconazole and cytochrome p450 2C19 genetic status[J]．Clin Pharmacol Thers，2004，75(6)：587-588．

Pharmacokinetic characteristics of Voriconazole in the treatment of sepsis

CHEN Pei-lei，CHEN Pu，SHAO Chuan-feng

(ClinicalPharmacyLaboratory,WenzhouMedicalCollegeYueqingAffiliatedHospital,Yueqing325600，China)

Objective To understand the pharmacokinetic characteristics of Voriconazole in the treatment of sepsis so as to provide scientific knowledge for drug use. Method Firstly, 200 mg of voriconazole were given to the experimental group (patients sepsis) and the control group by a single intravenous administration. Then, extraction of venous blood samples of both groups was conducted. Next, high performance liquid chromatography was used to detect blood drug concentration. Lastly, DAS2.0 software processing was used to obtain the pharmacokinetic parameters of voriconazole. The pharmacokinetic characteristics of the two groups were then compared. Findings The single intravenous drug peak concentration of the experimental group was Cmax=4.04mg·L-1. The average apparent volume of distribution was Vd=124.23L. The average elimination rate was CL=21.56L·h-1. The average plasma half-life was t1/2=8.81h. All were significantly different from those of the control group (P<0.05). Conclusion Voriconazole bears significant pharmacokinetic characteristics in the treatment of sepsis, which are manifested as increased concentration, apparent volume of distribution, slow drug rate and the extended half-life.

sepsis; Voriconazole; blood concentration; pharmacokinetics

2016-10-03

溫州市醫藥衛生科學研究項目(2015B60)

陳佩雷(1985-)，女，浙江樂清人，碩士，主管藥師。

邵傳鋒(1982-)，男，浙江樂清人，本科，副主任藥師。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.02.014

R917

A

1674-6449(2017)02-0164-03