MAPT基因突變導致行為變異型額顳葉癡呆1例并文獻復習

周 知 ，錢 端 ，郝 瑩 ，賈樹紅 ，焦勁松 ，李旭東 ?

（1.中日友好醫(yī)院 干部醫(yī)療科；2.神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029）

額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD）是早發(fā)型癡呆的主要原因之一。FTLD并非單一疾病，而是包含了多種疾病的臨床綜合征，在臨床、神經(jīng)病理及遺傳學表現(xiàn)上呈異質(zhì)性，主要包括行為變異性額顳葉癡呆（behavioral variant frontotemporal dementia，bvFTD）、 進行性非流利性失語和語義性癡呆3種亞型。目前FTLD的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，但研究表明其與遺傳因素密切相關(guān)，而其中bvFTD與遺傳關(guān)系最為顯著[1]。微管相關(guān)蛋白-tau（microtubule-asso-ciated protein tau，MAPT）基因是FTLD最常見的致病基因之一，其中IVS10+16C＞T位點突變所致bvFTD在國際上已有27個家系報道，均來自歐美及澳大利亞，亞洲尚未有相關(guān)報道[2，3]。我們發(fā)現(xiàn)1例經(jīng)基因確診的bvFTD患者，現(xiàn)將其臨床、神經(jīng)心理、影像學特征及基因檢查結(jié)果報道如下，并復習相關(guān)文獻，以期引起臨床的重視。

1 對象和方法

1.1 臨床資料

男性，67歲，高中文化，商人。喪偶，現(xiàn)與保姆一起生活。主因“反應(yīng)遲鈍3年，加重伴性格改變1年”于2016年3月就診于我院記憶門診。3年前發(fā)現(xiàn)其對問話反應(yīng)遲鈍，偶有答非所問，并反復問同樣的問題，未予重視。近1年來家屬發(fā)現(xiàn)其多次被電信詐騙，給騙子匯款多達數(shù)十萬。保姆亦反映其性格改變，情緒不穩(wěn)，容易發(fā)火，不懂禮貌，不關(guān)心家人和朋友，缺乏同情心。患者因糖尿病需應(yīng)用胰島素治療，但不聽勸阻，堅持進食甜食。在診室外候診期間，患者情緒激動，在樓道大聲喧嘩“怎么還沒到我”。進行病史詢問及神經(jīng)心理學評估時，患者多次起身出門，堅持稱“我沒病，要回家”。生活可自理，無明顯記憶力減退，無幻覺，無震顫、肢體運動障礙等。睡眠可，二便正常。既往史：2型糖尿病20余年，應(yīng)用胰島素控制血糖。家族史：患者母親有類似臨床表現(xiàn)（60歲前發(fā)病，67歲去世），父親已故。有1姐、1妹均有類似表現(xiàn)（其姐60歲前起病，70歲去世；其妹50歲起病，60歲前去世），另有2個妹妹體健（圖1）。查體：內(nèi)科查體及神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見明顯陽性體征。

1.2 神經(jīng)心理檢查

神經(jīng)心理檢查包括：（1）總體認知評價：簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利爾認識評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）。MMSE 為認知檢查最常用的量表，內(nèi)容包括：定向力、注意力和計算力、記憶力、語言和視空間能力；MoCA量表常用來對輕度認知功能異常進行快速篩查，內(nèi)容包括：視空間與執(zhí)行功能，記憶，語言，抽象思維，計算和定向力。2種量表均為每題1分，共30分。（2）應(yīng)用額葉功能評定量表（frontal assessment battery，F(xiàn)AB）評價患者執(zhí)行功能，該量表包含相似性、言語流暢度、運動序列測試等6個測評項目，每項滿分3分，共18分。（3）精神行為癥狀：應(yīng)用神經(jīng)精神問卷（neuropsychiatric inventory，NPI）和額葉行為量表（frontal behavior inventory，F(xiàn)BI） 進行評定。 NPI評價12項癡呆常見的精神行為癥狀，總分0～144分。FBI是記錄FTLD患者行為紊亂癥狀照料者量表，包含24個測評項目，根據(jù)癥狀嚴重程度分為0～3分。以上2個量表均為分數(shù)越高精神行為癥狀越重。（4）日常生活能力：使用日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）評估，該量表共20項，每項評分標準為1（自己完全可以做）～4（根本沒法做）分，總分20～80分，分數(shù)越高能力越差。（5）應(yīng)用額顳葉評定量表（frontotemporal dementia rating scale，F(xiàn)RS）評價疾病的嚴重程度，該量表共30項，包括行為、自我照顧、外出購物、財產(chǎn)管理及進食等方面內(nèi)容，每項1分，根據(jù)得分率將疾病分期為6個嚴重度（很輕、輕、中、重、很重、極重）。

圖1 患者家系圖譜

1.3 常規(guī)檢查

完善常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物及免疫指標等實驗室檢查，以及視頻腦電圖。影像學檢查包括頭部MRI和單光子發(fā)射計算機化斷層顯像（single photon emission computerized tomography，SPECT）檢查。

1.4 基因檢測方法

受檢者外周血中提取基因組 DNA，構(gòu)建基因組文庫，然后通過探針雜交捕獲與遺傳病相關(guān)基因的外顯子及相鄰內(nèi)含子區(qū)域（50bp），并進行富集。富集的目的基因片段通過下代高通量測序儀（Ⅲumina）進行測序；測序數(shù)據(jù)運用NextGeneV2.3.4軟件與UCSC數(shù)據(jù)庫提供的人類基因組hg19參考序列進行比對，并對目標區(qū)域的覆蓋度和測序質(zhì)量進行評估。依據(jù)嚴格的篩選標準對變異進行過濾，并添加HGMD數(shù)據(jù)庫、蛋白功能預測軟件的相關(guān)注釋信息。對明確或可能與受檢者臨床表型相關(guān)的基因變異，采用Sanger測序進行驗證。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)心理學檢查

患者MMSE、MoCA得分均低于相應(yīng)受教育程度組的劃界分，具體結(jié)果見表1。FAB得分8分，其中言語流暢性和序列運動各得1分，沖突干涉和抓握行為各得3分。NPI患者得分34分，主要得分項目為：脫抑制、飲食改變、淡漠及易激惹等。FBI得分28分，主要得分項目為：淡漠、缺乏洞察力、判斷力減低、脫抑制等。ADL得分22分，需要他人協(xié)助管理財務(wù)。FRS得分率為72%，疾病嚴重程度為中度。

2.2 常規(guī)檢查

血糖：7.1mmol/L。余無陽性發(fā)現(xiàn)。血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、TPO、TG、腫瘤標志物、血清葉酸、VitB12水平、凝血功能、風濕免疫、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體譜，抗核抗體譜，同型半胱氨酸均未見明顯異常。HIV、丙型肝炎病毒抗體、乙肝五項、梅毒螺旋體特異性抗體均陰性。腦電圖：雙側(cè)額顳部復形慢波、θ波。

2.3 影像學檢查

頭顱MRI：雙側(cè)額葉及顳葉前部萎縮（圖2見封二），SWI序列未見微出血。頭顱SPECT檢測顯示相應(yīng)區(qū)域灌注減低。

2.4 基因?qū)W檢查

表1 患者MMSE、MoCA得分

該患者MAPT基因的10號內(nèi)含子上存在剪切突變 c.1920+16C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶），即IVS10+16C＞T（NM_001123066.3，c.1920+16C＞T，g.123819C＞T），為HGMDpro數(shù)據(jù)庫報道的已知致病性突變（圖3見封二）。另外，該患者同時進行其他癡呆相關(guān)基因篩查，包括 GRN、FUS、VCP、CHMP2B、TARDBP、APP、PSEN1 和 PSEN2 等 熱點突變基因，均未發(fā)現(xiàn)致病突變。APOE基因檢測為 ε3/ε3 型。

2.5 治療及隨訪

根據(jù)上述臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，本患者被確診為bvFTD。經(jīng)解釋病情及預后，給予鹽酸美金剛10mg bid治療。患者后拒絕來醫(yī)院就診，由家屬定期取藥。2017年5月11日訪問其家屬，訴患者行為異常進一步加重，不注重個人衛(wèi)生，每日重復測血糖10余次，雙手十指均已“扎黑”，直至血糖滿意為止；睡眠變差，一夜醒來多次，反復求外出，偶有小便失禁；患者現(xiàn)不能獨自外出，且穿衣、吃飯等基本日常生活都需要別人幫助。通過詢問家屬，對患者的精神行為癥狀及日常生活能力進行評分：NPI 84分，F(xiàn)BI 52 分，ADL 49分，得分較前均明顯升高，提示其癥狀進一步加重，嚴重影響其日常生活能力。患者FRS得分率為37%，疾病嚴重程度為重度。

3 討論

本例患者于65歲之前隱匿起病，先后出現(xiàn)執(zhí)行能力下降、情感反應(yīng)缺失以及行為異常（包括脫抑制、缺乏同情心、飲食過量、刻板行為等）；神經(jīng)心理學檢測提示認知功能下降，執(zhí)行功能下降突出；頭顱MRI和SPECT提示雙側(cè)額葉、顳葉前部萎縮、灌注減低，根據(jù)以國際行為變異型FTD標準聯(lián)合會2011新版bvFTD的診斷標準及我國2014年《額顳葉變性專家共識》的診斷標準[4，5]符合bvFTD的臨床診斷標準。基因檢測證實存在MAPT基因c.1920+16C＞T剪切突變，從基因水平進一步確診了該病。

bvFTD是FTLD最常見的臨床亞型，約占所有FTLD病例的70%。該病起病隱匿，早期癥狀復雜多樣，因患者精神行為異常突出，常被誤診為精神疾病。目前，影像及病理學研究已將bvFTD患者部分精神行為癥狀定位較清楚：如患者疾病早期的淡漠、刻板行為及脫抑制與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)以及島葉前部等邊緣葉結(jié)構(gòu)退行性改變有關(guān)[6，7]；口欲亢進與下丘腦改變相關(guān)[8]；隨著疾病的進展，患者出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙則是由于額葉皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)破壞所致。

值得注意的是，由于bvFTD患者的認知功能損傷以執(zhí)行功能下降為著，因此以記憶、語言測試為主的認知評估量表可能會低估患者臨床嚴重程度。本例患者MMSE量表得分明顯高于MoCA量表，可能與MoCA量表中執(zhí)行功能所占比重較高有關(guān)。另外雖然臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）是多數(shù)臨床研究常用的評價癡呆嚴重程度的工具，但證據(jù)顯示CDR量表不能有效反映FTLD患者的嚴重程度和疾病進展，而FRS量表因其側(cè)重行為癥狀則更為敏感有效，適合對FTLD患者，特別是bvFTD患者進行評估[9]。

MAPT是FTLD最常見的致病基因之一，目前共發(fā)現(xiàn)44種致病突變，累及 134個家系（http：//www.molgen.ua.ac.be/FTDmutations）。 本例患者的IVS10+16C＞T突變位于第10個內(nèi)含子的剪切調(diào)控元素。該突變導致第10外顯子的異常剪切，因外顯子10編碼其中一個微管結(jié)合域，致使4R tau蛋白表達增加，改變3R與4R tau蛋白的比例；而這種3R與4R蛋白的比例的不均衡可促進蛋白聚集，繼而引發(fā)神經(jīng)變性[3]。迄今為止，英國、美國和澳大利亞的學者報道了在27個不同家系中發(fā)現(xiàn)了IVS10+16C＞T突變，平均發(fā)病年齡49.1歲，平均死亡年齡59.4歲。多數(shù)患者主要表現(xiàn)為脫抑制、淡漠、人格改變及執(zhí)行功能障礙等，臨床表型符合bvFTD；部分患者有失語、帕金森樣表現(xiàn)[10]；亦有報道患者表現(xiàn)為進行性核上性麻痹或早發(fā)型阿爾茨海默病[11，12]。研究發(fā)現(xiàn)，即使來自同一家系，同一突變位點患者的臨床表現(xiàn)仍可以存在很大差異，這可能是與其他的基因、環(huán)境或隨機因素共同作用產(chǎn)生的結(jié)果[13]。本例患者所在家族中，2位無癥狀家屬均在國外未能完成基因檢測，而有類似癥狀的家屬均已去世，進行家系研究有難度。但分析該家系，連續(xù)2代均出現(xiàn)發(fā)病者，男女均有受累，符合常染色體顯性遺傳的特點。

總之，bvFTD由于其發(fā)病早，進展快，患者行為異常突出，為社會、家庭造成巨大負擔。該病有較大的遺傳傾向，而我國目前對bvFTD相關(guān)家系研究較少。對于臨床診斷為bvFTD且有家族史的患者應(yīng)盡早行基因檢測，有助于早期明確診斷，對提高臨床診斷水平及開展進一步研究有重要的臨床意義。

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