認(rèn)知訓(xùn)練改善卒中后認(rèn)知功能障礙的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉芳+姚立群+陳金輝

【摘要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙的療效。方法：嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，收集所有認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)，并對(duì)納入的研究逐個(gè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，而后采用RevMan50軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：7個(gè)研究共368例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析結(jié)果顯示：PSCI患者的MMSE評(píng)分（MD）=542，95%CI=（316，768），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）；BI評(píng)分（MD）=1117，95%CI=（440，1794），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。結(jié)論：認(rèn)知訓(xùn)練可有效改善卒中后認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能和日常生活能力。

【關(guān)鍵詞】認(rèn)知訓(xùn)練；腦卒中；認(rèn)知功能障礙；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R493【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2017）08-0078-05

Abstract：Objective We conducted a meta-analysis to evaluate the efficacy of cognitive training on post-stroke cognitive impairment.Methods Randomized controlled trials （RCTs） comparing cognitive training with no cognitive training in addition to either medicine or rehabilitation were identified from Database. Meta-analyses were conducted for the eligible RCTs.Results Seven trials with a total of 368 patients met inclusion criteria. Pooled random-effects estimates of the change in the Mini-Mental State Examination were calculated for the comparison of cognitive training with no cognitive training in addition to medicine or rehabilitation. Following intervention with cognitive training， the merged mean difference （MD） was 5.42 （95% CI [3.16，7.68]，P<0005）. For the comparison of cognitive training with no cognitive training in addition to medicine or rehabilitation groups， the Barthel Index MD was 1117，95% CI=（440，17.94），（P<005）. Overall， the study quality was rated as moderate based on the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention：Part 2：8.5.Conclusion This meta-analysis suggests that cognitive training had positive effects on cognitive function and Activities of daily living of post-stroke cognitive impairment patient.

Keywords：Cognitive Function； Meta-Analysis； Cognitive Function； Stroke

腦卒中后導(dǎo)致一系列軀體、認(rèn)知、行為和情感等障礙，其中卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment， PSCI）的發(fā)生率很高，卒中后3個(gè)月認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為218%～500%[1-2]。Sundar等報(bào)道卒中后3個(gè)月認(rèn)知功能損害的發(fā)病率為317%[3-4]。認(rèn)知障礙不但影響病人的社會(huì)適應(yīng)能力，而且影響腦卒中患者的全面康復(fù)。國(guó)內(nèi)外對(duì)認(rèn)知障礙的治療主要有藥物、高壓氧、康復(fù)訓(xùn)練等。康復(fù)訓(xùn)練是根據(jù)患者腦部病變部位，評(píng)估存在障礙的認(rèn)知功能域及嚴(yán)重程度，制定針對(duì)性康復(fù)干預(yù)方案，以達(dá)到再次學(xué)習(xí)、提高應(yīng)用水平等目的。認(rèn)知訓(xùn)練是PSCI康復(fù)訓(xùn)練的重要組成部分，而目前關(guān)于PSCI患者認(rèn)知訓(xùn)練效果的文獻(xiàn)報(bào)道較多，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)旨在評(píng)價(jià)認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)PSCI患者認(rèn)知功能的效果，為實(shí)施認(rèn)知訓(xùn)練尋找證據(jù)。

1資料與方法

11文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

111研究類(lèi)型所有涉及認(rèn)知訓(xùn)練治療卒中后認(rèn)知功能障礙的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT），語(yǔ)言?xún)H限于中文和英文。

112研究對(duì)象所有納入對(duì)象均符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)；采用認(rèn)知功能評(píng)定量表結(jié)合臨床綜合判斷是否存在認(rèn)知功能障礙；認(rèn)知功能障礙必須發(fā)生在腦血管病變之后；病情穩(wěn)定，意識(shí)清醒。排除標(biāo)準(zhǔn)包括文盲、嚴(yán)重視力或聽(tīng)力障礙、既往有精神病史、大量飲酒或?yàn)E用藥物及其他病前即已知存在認(rèn)知障礙或可疑認(rèn)知障礙患者。

113干預(yù)措施干預(yù)組在常規(guī)治療與康復(fù)治療或者藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練，對(duì)照組采用常規(guī)治療與康復(fù)治療或者藥物治療且未進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練。實(shí)施認(rèn)知訓(xùn)練時(shí)，依據(jù)認(rèn)知功能評(píng)定結(jié)果確定患者認(rèn)知功能受損的領(lǐng)域，針對(duì)不同領(lǐng)域的功能障礙采用相應(yīng)的、特定的干預(yù)措施。認(rèn)知訓(xùn)練方法主要包括注意力訓(xùn)練、定向力訓(xùn)練、視覺(jué)空間結(jié)構(gòu)能力訓(xùn)練、記憶訓(xùn)練、計(jì)算力訓(xùn)練、執(zhí)行功能和解決問(wèn)題能力訓(xùn)練和言語(yǔ)與交流能力訓(xùn)練。

114結(jié)局指標(biāo)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)定量表（the Mini-Mental State Examination，MMSE）評(píng)定評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能和用Barthel指數(shù)（Barthel Index，BI）評(píng)定患者的日常生活活動(dòng)能力。

12檢索策略本系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索了中文/英文公開(kāi)發(fā)表的RCT。中文關(guān)鍵詞：“卒中/腦卒中/腦血管意外/中風(fēng)/腦梗塞/腦梗死/腦中風(fēng)、認(rèn)知障礙/癡呆、認(rèn)知訓(xùn)練/認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練/認(rèn)知干預(yù)/康復(fù)訓(xùn)練/認(rèn)知治療/康復(fù)治療”，計(jì)算機(jī)檢索CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文關(guān)鍵詞：“stroke/CVA/cerebrovascular accident/cerebral infarction/intracerebral hemorrhage/cerebral embolism/Vascular accident/Apoplexy、cognitive impairment 、cognitive、rehabilitation/ Rehabilitation/ rehabilitation training”，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、MEDLINE。檢索從數(shù)據(jù)庫(kù)建立開(kāi)始至2013年6月31日。檢索詞分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩大部分，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整。所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。所有關(guān)于認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)卒中后認(rèn)知功能障礙的患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。手工檢索《中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志》、《中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志》等，以及未發(fā)表的研究和會(huì)議資料。并用Google Scholar等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域?qū)＜摇⑼ㄓ嵶髡叩嚷?lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。如試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過(guò)信件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。

13文獻(xiàn)篩選和資料提取由2位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目，再閱讀相關(guān)文獻(xiàn)摘要，如為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文，分類(lèi)評(píng)價(jià)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。而后2位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過(guò)討論或由第3位研究者決定其是否納入。缺乏的資料通過(guò)電話(huà)或信件與作者進(jìn)行聯(lián)系予以補(bǔ)充。資料提取方法：首先，通過(guò)自行設(shè)計(jì)的“資料提取表”采集納入文獻(xiàn)的基本信息及數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)名稱(chēng)、作者、病例數(shù)、年齡、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法學(xué)特點(diǎn)（包括隨機(jī)方法、盲法、隨機(jī)分配方案是否隱藏等）、具體訓(xùn)練措施、療程、是否有脫落病例、主要結(jié)局指標(biāo)、有無(wú)隨訪(fǎng)等，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行編號(hào)登記。

14質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①采用何種隨機(jī)分配方法；②是否進(jìn)行分配隱藏；③是否采用盲法，對(duì)哪些人實(shí)施了盲法；④有無(wú)失訪(fǎng)或退出，是否采用意向性分析。如果所有4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿(mǎn)足，則該研究存在偏倚的可能性最小，評(píng)為A級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿(mǎn)足，或不清楚，則該研究存在中等程度偏倚的可能性，評(píng)為B級(jí)；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿(mǎn)足，即未采用或不正確，則該研究存在高度偏倚的可能性，評(píng)為C級(jí)。如遇分歧通過(guò)討論或請(qǐng)第三位研究者協(xié)助解決。

15統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan50軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P>01，F(xiàn)<50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<01，F(xiàn)>50%），分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若亞組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。用敏感性分析來(lái)判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。如兩組間異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，采用描述性分析。

2結(jié)果

21文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢到相關(guān)文獻(xiàn)291篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目和摘要排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非臨床研究文獻(xiàn)，初篩得到33篇文獻(xiàn)，再通過(guò)閱讀全文排除，最終納入7個(gè)研究。共計(jì)368例患者。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

22方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane Reviewers Handbook質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果納入的7篇RCT方法學(xué)質(zhì)量大多為中等，由于認(rèn)知訓(xùn)練很難做到病人、干預(yù)者的盲法。納入研究都提及隨機(jī)分組，但只有3項(xiàng)研究[5，7，10]詳細(xì)描述了隨機(jī)的具體方法，1項(xiàng)研究[10]有描述評(píng)價(jià)者盲，所有研究都沒(méi)有描述分配隱藏。具體評(píng)價(jià)指標(biāo)和結(jié)果見(jiàn)表2。

23Meta分析結(jié)果

231認(rèn)知訓(xùn)練后兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較納入的研究中有6項(xiàng)[5-9，11]研究結(jié)果為MMSE總分，進(jìn)行合并后兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較顯著性檢驗(yàn)：平均差（MD）=542，95%CI=（316，768），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）（見(jiàn)圖1）；納入的研究中有1項(xiàng)研究[10]僅報(bào)告的MMSE的各維度分無(wú)法與其他研究合并。232認(rèn)知訓(xùn)練后兩組患者BI評(píng)分比較納入的研究中有5項(xiàng)[5，6，8，9，11]研究結(jié)果為BI評(píng)分，進(jìn)行合并后兩組患者BI評(píng)分比較顯著性檢驗(yàn)：平均差（MD）=1117，95%CI=（440，1794）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。見(jiàn)圖2。

3討論

31結(jié)果分析本系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，認(rèn)知訓(xùn)練組與對(duì)照組相比，PSCI患者的MMSE評(píng)分和BI評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），提示認(rèn)知訓(xùn)練在改善PSCI患者認(rèn)知功能和日常生活能力方面均有效。原因可能與下列因素有關(guān)：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性，研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后紋狀體周?chē)嬖谏窠?jīng)發(fā)生，能不斷地產(chǎn)生新的神經(jīng)元[12]。②認(rèn)知訓(xùn)練在促進(jìn)大腦病灶周?chē)蛯?duì)側(cè)的神經(jīng)功能重組方面有非常重要的作用，通過(guò)認(rèn)知訓(xùn)練的重復(fù)多感覺(jué)刺激可促進(jìn)功能性神經(jīng)通路的形成，鞏固新建突觸或新啟用突觸的效率[13-14]。③認(rèn)知訓(xùn)練可通過(guò)增加大腦皮層的傳入信息，使腦皮質(zhì)增厚，樹(shù)突分支增加，大量的軸突和細(xì)胞體產(chǎn)生，增加神經(jīng)元的體積和密度[15]。此外，認(rèn)知訓(xùn)練可增強(qiáng)患者的定向能力、視覺(jué)空間分辨力、發(fā)揮代償記憶、加強(qiáng)分析處理問(wèn)題能力等，有利于患者掌握特定的技巧與技術(shù)，從而促進(jìn)功能活動(dòng)的康復(fù)[14，16]。

32本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性及建議本研究納入文獻(xiàn)在樣本上和方法學(xué)上存在異質(zhì)性，研究對(duì)象卒中后認(rèn)知障礙程度不同，干預(yù)持續(xù)時(shí)間不統(tǒng)一，有4周、8周和12周不等，頻率不同，這些都是導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。此外，由于只檢索了公開(kāi)發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)收錄不全。但所有結(jié)果的趨勢(shì)一致，認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)PSCI患者在改善認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力方面的效果已得到肯定，建議今后的研究應(yīng)側(cè)重于認(rèn)知訓(xùn)練的最佳形式、最佳持續(xù)時(shí)間與頻率、與其他認(rèn)知功能障礙治療的最佳結(jié)合、成本效益比、利害沖突等。同時(shí)大部分研究方法學(xué)質(zhì)量為B級(jí)，因此今后的臨床研究應(yīng)注意采用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏方案及盲法，報(bào)告失訪(fǎng)情況，以減少選擇性、實(shí)施性、測(cè)量性等各種偏倚；同時(shí)應(yīng)開(kāi)展大樣本、多中心、具有統(tǒng)一測(cè)量工具和統(tǒng)一結(jié)局指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2017-02-14編輯：程鵬飛）