935例銀杏葉制劑藥品不良反應分析

劉雅楠，雷 凱，尹先國，趙 麗，劉 東

（1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，湖北 武漢 430030；2.湖北省藥品不良反應監測中心，湖北 武漢 430071）

935例銀杏葉制劑藥品不良反應分析

劉雅楠1，雷 凱1，尹先國2，趙 麗2，劉 東1

（1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，湖北 武漢 430030；2.湖北省藥品不良反應監測中心，湖北 武漢 430071）

目的：分析銀杏葉制劑導致不良反應（ADR）的規律及特點，為臨床合理應用該藥提供理論參考。方法：采用回顧性分析的方法，對2012年1月– 2014年12月期間湖北省藥品不良反應監測中心數據庫中收集到的935例銀杏葉制劑導致的ADR報告進行分析。分別從患者的年齡與性別、用藥方法與劑量、ADR發生時間、ADR累及系統/器官和臨床表現等方面進行統計分析。結果：935例銀杏葉制劑導致的ADR中，男女發生比例為1 : 1.35，且在各個年齡段均有分布，中老年患者中例數較多；所導致的不良反應以中樞及外周神經系統損害（23.30%）、胃腸系統損害（19.90%）、皮膚及其附件損害（17.52%）、心血管系統損害（17.01%）和全身性損害（12.92%）為主；存在超說明書規定劑量用藥的現象；嚴重ADR 21例。結論：銀杏葉制劑所致ADR的原因包括不合理的使用劑量、給藥速率等，同時也與患者自身身體狀況相關。建議臨床在使用該藥時應參考患者的不良反應史，控制使用劑量和給藥速率，及時治療已發生的不良反應，確保臨床用藥的安全有效。

銀杏葉制劑；藥品不良反應；臨床應用

銀杏葉制劑具有抑制血小板聚集，清除氧自由基，擴張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀，保護血管內皮和提升記憶力等功能，在臨床上廣泛應用于冠狀動脈缺血、高血壓、糖尿病、冠心病、腦部及周圍血流循環障礙等疾病[1]。其中銀杏達莫注射液是應用最多的一類，該藥是將銀杏葉的有效成分加以分離、富聚后與適量的雙嘧達莫精制而成的第四代銀杏葉提取物復合制劑[2]。筆者對2012 – 2014年期間湖北省藥品不良反應監測中心數據庫中收集到的935例ADR/ADE報告進行回顧性分析，旨為促進銀杏葉制劑的安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

采用回顧性分析方法，收集2012年1月 – 2014年12月期間湖北省藥品不良反應監測中心數據庫中收集到的銀杏葉制劑所致ADR/ADE報告，共計935例。銀杏葉制劑包含銀杏達莫注射劑液、銀杏酮酯滴丸、銀杏酮酯分散片和銀杏葉片等常見制劑。對935例銀杏葉制劑所致ADR/ADE報告從患者年齡與性別、家族過敏史和既往不良反應情況、ADR/ADE發生時間、ADR/ ADE累及系統/器官及臨床表現等方面進行統計分析。

2 結果

2.1 患者年齡與性別分布

935例銀杏葉制劑引起的ADR/ADE報告中，詳細記錄患者年齡和性別的共計931例，男性患者396例，女性患者535例。男女發生比為1 : 1.35，其中年齡最大的患者為91歲，最小的為8歲。本研究中，銀杏葉制劑導致的ADR/ADE在各年齡段均有發生，其中50歲以上人群病例數最高，占總人數的73.90%，詳見表1。

表1 ADR/ADE患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of patients' age and gender in ADR/ADE cases

2.2 患者既往不良反應情況和家族藥品不良反應史

935例銀杏葉制劑所致ADR/ADE報告中，提及了既往藥品不良反應情況的439例（46.95%），提及家族藥品不良反應情況的312例（33.37%），超過半數的患者既往不良反應情況不明確。

2.3 給藥方法與劑量

在935例銀杏葉制劑引起的ADR/ADE報告中，靜脈滴注給藥方式所致ADR/ADE 880例（94.12%），口服給藥方式所致ADR/ADE 55例（5.88%）。其中靜脈滴注藥物均為銀杏達莫注射液，銀杏達莫注射液說明書中的用法用量為成人一次10 ～ 25 mL[3]。共208例注射給藥劑量超出說明書中規定的最高劑量，占注射給藥總數的23.64%。

2.4 ADR/ADE發生時間分布

在935例銀杏葉制劑引起的ADR/ADE報告中，ADR/ADE發生時間在給藥后2 min ～ 24 d。其中靜脈滴注給藥方式所致ADR/ADE多發生在30 min內（589例，66.93%），口服給藥方式所致ADR/ADE主要發生在1 ～ 7 d之間（33例，60.00%），詳見表2。

表2 ADR/ADE發生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time in ADR/ADE cases

2.5 ADR/ADE累及系統/器官和臨床表現

按照《WHO藥品不良反應術語集》將報告中涉及的ADR/ADE名稱進行分類，銀杏葉制劑主要引起的不良反應以中樞及外周神經系統損害（23.30%）、胃腸系統損害（19.90%）、皮膚及其附件損害（17.52%）、心血管系統損害（17.01%）和全身性損害（12.92%）為主。其中嚴重ADR/ADE主要表現為過敏性反應、呼吸困難、胸悶心悸等。由于部分ADR/ADE病例累及多個系統，故例次大于例數,總例次為1176例。詳見表3。

表3 ADR/ADE累及系統/器官及臨床表現Tab 3 Systems/organs involved in ADR/ADE and clinical manifestations

2.6 ADR/ADE的嚴重程度及嚴重不良反應

根據藥品不良反應上報監測中心的評估標準，將935例銀杏葉制劑引起的ADR/ADE報告進行分級，其中嚴重12例（1.28%），新的嚴重9例（0.96%），一般774例（82.78%），新的一般140例（14.98%）。

報告為嚴重的病例共有21例，其中7例ADR/ADE危及生命，經過停藥或治療后不良反應癥狀均痊愈或好轉。嚴重的ADR/ADE報告中21例患者均使用銀杏達莫注射液，其中5例超劑量使用?；颊叩脑技膊“ǜ哐獕?、冠心病、腦梗塞、慢性胃炎、突發性耳聾等疾病，用藥原因主要為擴血管和改善微循環。

2.7 關聯性評價及轉歸

參考國內外的文獻報道情況并綜合分析報告表資料對藥品及不良反應關聯性進行評價，結果如下：肯定20例（2.14%）、很可能309例（33.05%）、可能501例（53.58%）、可能無關1例（0.11%）、無法評價2例（0.21%）、待評價102例（10.91%）。轉歸結果為：920例好轉或痊愈，2例未好轉，另有13例轉歸情況不明。

3 討論

本研究結果顯示50歲以上的中老年人發生ADR/ ADE的例數最多，這與銀杏葉制劑主要適應證為中老年人常見病癥，中老年人使用銀杏葉制劑較多，同時中老年人的身體器官功能開始減退，吸收、分布、代謝和排泄功能均有改變有關，且中老年人可能由于多種疾病并存使藥物在體內的過程復雜，增加了不良反應發生的風險[4-6]。銀杏葉制劑說明書中指出過敏體質者、心力衰竭患者、嚴重心臟疾病、肝腎功能異?；颊?、凝血機制或血小板功能障礙患者以及有出血傾向者應慎用，故臨床用藥之前應詳細詢問并記錄患者的病史、用藥史以及不良反應史[7]。

從給藥劑量的數據結果顯示，23.64%的靜脈注射給藥劑量超過說明書推薦劑量，據文獻[8]報道在臨床上銀杏達莫注射液普遍存在超說明書用藥現象，最普遍的使用劑量為30 mL[9]。這樣的使用方法與說明書中劑量相比，單次給藥劑量過高，可能超過患者的耐受范圍而誘發不良反應[10]。目前對于超說明書劑量使用銀杏達莫注射液對患者是否會產生不良影響的研究并不完善，僅有小樣本總量的基礎研究[8]表明30 mL劑量的銀杏達莫注射液在用于治療糖尿病周圍神經病變時具有良好的用藥安全性，但這一結論還需要更多的研究加以證實。

銀杏葉制劑所致的ADR/ADE發生時間分布較廣，由表2可知，本研究中靜脈注射導致的ADR/ADE在30 min內的發生率最高（66.93%）。靜脈滴注給藥，藥物直接進入血液，血藥濃度增加較快，ADR/ADE發生迅速。在本文收集的數據中，只有極少病例記錄了滴注速率，但關于滴注速率和不良反應的發生已有相關報道，滴注速率過快或過慢會導致心力衰竭、肺水腫、胃腸道反應、靜脈炎和中樞神經系統癥狀[11-12]。較高的血藥濃度和不合適的滴注速率是導致靜脈注射ADR/ADE發生迅速的原因之一。因此在靜脈滴注初期需注意滴注速率，0 ～ 30 min內需密切監護患者的狀況，并做好記錄，發現不良反應后及時處理，為今后靜脈滴注給藥留下參考數據。口服銀杏制劑導致的ADR/ADE主要發生在第一次給藥后1 ～ 7 d，更需要觀察長期給藥后患者的用藥后反應，如有不良反應癥狀出現及時治療。

注射給藥途徑中均使用的是銀杏達莫注射液，銀杏達莫注射液有關說明書中指出其不良反應可為：偶有惡心、嘔吐、頭暈、皮膚過敏反應發生，罕見心絞痛加重[5]。本次報告中除說明書中指出的癥狀以外還有過敏性休克、呼吸困難、發熱、寒戰、心悸、多汗以及眼異常等。對于較輕的不良反應，停藥后可自愈。但嚴重的胸悶、呼吸困難、過敏性休克等癥狀出現時，應立即停藥，使患者半臥位并予以吸氧，再酌情選用糖皮質激素、抗組胺藥進行治療[13-14]。

銀杏葉制劑作為中藥制劑，成分復雜，容易引發不良反應，醫護人員應重視患者的不良反應史和過敏史[15-16]，采用合理的劑量和給藥速率，用藥過程中應密切監護患者的情況，發生不良反應后應及時采取停藥或治療措施。各級不良反應監測中心、醫療單位以及有關企業應聯手對銀杏葉制劑進行上市后安全性再評價，為該藥的合理使用提供更多的參考。

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Analysis of 935 cases of ADR/ADE reports of ginkgo biloba preparation

LIU Ya-nan1, LEI Kai1, YIN Xian-guo2, ZHAO Li2, LIU Dong1
(1. Department of Pharmacy, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China; 2. Hubei Center for ADR Monitoring, Wuhan 430071, China)

Objective:To analyze the rule and characteristics of ginkgo biloba preparation, to provide references for clinical use.Methods:Using retrospective studies, 935 cases of ADR/ADE reports collected by Hubei Center for ADR Monitoring from January 2012 to December 2014 were analyzed according to patients' age and gender, dosage and administration, occurrence time, the involvement system and manifestation, nature and causality evaluation and so on.Results:From the analysis of 935 cases of ADR/ ADE reports of ginkgo biloba preparation, the ratio of male to female was 1 : 1.35, female were more than male, and the ADR/ADE reports appeared in all age groups, especially old people; the mainly involvement system contained central and peripheral nervous system damage (23.30%), gastrointestinal system damage (19.90%), skin and appendages damage (17.52%), cardiovascular damage (17.01%), systemic damage (12.92%); off-label drug use existed in some cases. A total of 21 severe ADR/ADE cases were reported.Conclusion:The ADR/ADE reports of ginkgo biloba preparation were mainly caused by incorrect dosage, administration rate and so on. The health condition of patients also must be taken into account. To reduce the occurrence of ADR/ADE and ensure the safety of clinical use, it is necessary to refer to patients' ADR/ADE history, control the dosage of utilize and provide timely treatment for ADR in clinical use.

Ginkgo biloba preparation; ADR/ADE reports; Clinical application

R969.3

A

1672 – 8157(2017)02 – 0107 – 04

2016-10-06

2017-01-12）

劉東，男，博士生導師，主任藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：ld2069@outlook.com

劉雅楠，女，碩士研究生，研究方向：臨床藥學。E-mail：liuyanan1037@163.com