老年骨髓增生異常綜合征的臨床病理特征及氨磷汀聯合造血生長因子方案的長期療效觀察

于睿莉，楊 波，蔡力力，遲小華，王學艷，盧學春

（1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院變態反應科，北京 100038；2.解放軍總醫院南樓血液科，北京 100853；3.解放軍總醫院南樓臨檢科，北京 100853；4.解放軍火箭軍總醫院藥劑科，北京 100800）

老年骨髓增生異常綜合征的臨床病理特征及氨磷汀聯合造血生長因子方案的長期療效觀察

于睿莉1，楊 波2，蔡力力3，遲小華4，王學艷1，盧學春2

（1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院變態反應科，北京 100038；2.解放軍總醫院南樓血液科，北京 100853；3.解放軍總醫院南樓臨檢科，北京 100853；4.解放軍火箭軍總醫院藥劑科，北京 100800）

目的：探討老年骨髓增生異常綜合征臨床特點、治療效果及影響預后的因素。方法：回顧性分析1998年1月 –2015年12月我科收治的24例老年骨髓增生異常綜合征患者，總結其流行病學特征、外周血象變化、WHO分型、IPSS評分等資料。按治療方法分為4組，比較治療前后血紅蛋白水平、血小板計數及中性粒細胞計數，評價其治療1個月、2個月及3個月后的療效?？偨Y難治性貧血患者的生存期，進行生存分析及COX模型建立，比較其治療方法的優劣及影響患者預后的因素。結果：24例患者平均年齡為81歲，均為男性，常見心腦血管并發癥，也可并發其他腫瘤。病例中難治性貧血（RA）患者的比例最高，達到79.2%，低?；颊哒即蠖鄶担壤_到87.5%。傳統治療方法、單用造血生長因子、氨磷汀聯合造血生長因子、化療的3個月有效率分別為60%、60%、93%、60%。氨磷汀聯合造血生長因子可有效提高患者10年生存率，治療3個月后的血紅蛋白水平影響患者生存率。結論：老年骨髓增生異常綜合征多發生于男性，以難治性貧血最多見，低危為主。氨磷汀聯合造血生長因子治療方案可有效改善患者長期預后。

骨髓增生異常綜合征；老年患者；難治性貧血；氨磷汀；造血生長因子；生存率

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組異質性疾病的統稱，為造血干細胞惡性克隆性疾病，臨床上以難治性一系或多系血細胞減少、骨髓病態造血及高風險向急性白血病轉化為特征。本病可發生于任何年齡，男、女均可發病，全球每年發病率為3.4 ～ 4.5人/10萬人，約80%的患者大于60歲，中位發病年齡為70歲，且發病率隨著年齡的增長而增加[1-2]。老年綜合評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）在老年惡性腫瘤臨床診治中已逐漸開展，這提高了老年腫瘤治療的精準性，包括功能狀態、合并癥、心理及精神狀態評估在內的CGA是老年腫瘤分層治療的重要依據。但對于老年MDS，除了CGA外，還需結合疾病分型及危險度分級，以決定需要采取的治療方案。一般來講，對于低中危MDS，主要治療目標為緩解血細胞減少相關癥狀、減輕輸血依賴、改善生活質量，治療手段包括支持治療、促進造血、誘導分化、免疫調節劑等；對于高危MDS，主要治療目標是延長生存，包括采用急性髓系白血病的化療方案、表觀遺傳藥物等，根治仍需異基因造血干細胞移植。本文全面回顧分析我科收治的24例老年MDS患者的臨床病例資料，總結這些患者的臨床特點，重點評價其治療效果及影響長期生存的因素，旨在加深對該病的認識，以提高老年MDS的診治水平。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性方法，收集解放軍總醫院老年血液科1998年1月 – 2015年12月期間收治的24例確診為MDS且年齡在60歲以上的患者病歷資料。匯總如下幾個方面的信息，包括：（1）患者一般情況，包括發病年齡、性別、合并癥等。（2）生存期或轉為白血病之前的患病時間，以確診為MDS為觀察起點，觀察不同治療方法的患者10年內患者生存率。（3）疾病特征，包括血象三系減少情況、骨髓中原始細胞數、染色體核型、WHO分型及IPSS評分。（4）療效評估，重點觀察用藥前后血紅蛋白或血小板的變化，及外周血原始細胞的變化。記錄血紅蛋白變化為末次輸血時間120 d后，連續檢測3次靜脈血血紅蛋白的平均值，每次檢測間隔1周以上，1個月以內。血小板水平為末次輸注血小板后72 h后，連續檢測3次靜脈血血小板計數的平均值，每次檢測間隔1周以上，1個月以內。

1.2 治療方法

（1）傳統治療：輸血等支持治療聯合雄激素（司坦唑醇）的維持治療。（2）造血生長因子治療：RA患者應用重組人促紅素注射液（rhEPO，沈陽三生制藥有限責任公司），10 000 iu，皮下注射，每周3次，持續用藥。合并血小板減少或中性粒細胞減少的患者短期應用重組人血小板生成素注射液（rhTPO，沈陽三生制藥有限責任公司）或重組人粒細胞刺激因子（G-CSF）。（3）氨磷汀聯合造血生長因子：氨磷汀（大連卓悅醫藥有限公司）0.4 g，同時用維生素B6注射液600 mg，碳酸氫鈉注射液125 mL，均為qd，每周連用5 d，停2 d，為一個周期，重復4 ～ 6個周期為1個療程。聯合重組人促紅素注射液10 000 iu，皮下注射，每周3次，持續用藥。（4）化療：全反式維甲酸誘導分化及阿糖胞苷化療。轉為急性白血病后的治療不在本研究觀察范圍內。

1.3 判定標準

根據世界衛生組織（WHO）的MDS診斷及分型標準[3]，危險度分層依據MDS的IPSS評分系統。根據MDS國際工作組療效判定標準[3]，療效判定分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）及血液學改善（HI）。所有療效標準以治療后適當時期（≥1月）且相隔至少1周的至少連續2次測定值加以判定。

1.4 統計學方法

實驗數據用平均值表示，率的比較、定性資料分析采用χ2檢驗。影響生存期的危險因素采用生存分析比例風險模型（Cox proprotional hazard model）。P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

24例患者中，發病年齡最小為61歲，最大為91歲，平均年齡81歲，均為男性。24例老年MDS患者并發癥情況見表1，結果顯示心腦血管疾病的發病率較高。

2.2 疾病特征

根據WHO分型，本組病例中RA患者的比例最高（79.2%），低危及中危-1患者占大多數（87.5%），詳見表2。

2.3 療效評價

按治療方式將所觀察病例分為4組，依據MDS國際工作組療效判定標準進行療效評估（表3），2例應用傳統療法無效的患者給予造血生長因子治療，1例應用造血生長因子無效的患者給予氨磷汀聯合造血生長因子治療，2例應用氨磷汀聯合造血生長因子無效，其中1例由于消化道反應不耐受和過敏的患者應用化療治療。結果顯示傳統方法與單獨應用造血生長因子的有效率相當，氨磷汀聯合造血生長因子治療的有效率較其他方法有所增高。盡管化療后有1例患者達到CR，但其有效率并無明顯提高，考慮與接受化療的患者高危因素有關。

表1 24例老年MDS患者并發癥情況Tab 1 The complications of 24 elderly patients with MDS

表2 老年MDS患者疾病特征分布Tab 2 Distribution of the disease related characteristics in elderly patients with MDS

表3 不同治療方法的療效評估Tab 3 Efficacy assessment of different treatments

2.4 長期療效觀察

選取本組病例中RA患者，采用生存分析比較不同治療方法對生存期的影響。盡管統計學無顯著性差異，但結果表明氨磷汀聯合造血生長因子治療對患者10年長期生存顯示出有利的趨勢。

2.5 評估對預期生存有影響的因素

影響生存的因素分析見表4。由Cox回歸分析可見，并發癥積分及治療后3個月的血紅蛋白（Hb）水平對預后有統計學意義，而治療1、2個月后的Hb水平對預后生存的影響無統計學意義。從相對危險度來看，并發癥可增加相對危險度，為降低生存時間的主要因素之一。而治療后3個月的Hb水平則可降低相對危險度，提高生存時間。

3 討論

隨著全球人口老齡化及腫瘤放化療的廣泛應用，MDS的發病率也逐年升高[1-2]。根據病因學分類，可將MDS分為原發性和繼發性。目前認為，造血干細胞基因組及表觀基因組的異常改變是本病發生的根本原因。隨著衰老，造血干細胞基因的突變發生率增加并逐漸累積，導致基因組及表觀基因組不穩定，最終使得造血干細胞發生惡性轉化。本病大多數呈漸進性發展，從分型來看，患者一開始出現一系血細胞減少，以貧血最為常見，以后逐漸累及白細胞、血小板，同時危險程度也從低中危轉為高危，病程長短不一。

對于老年MDS患者的治療方案選擇主要依據兩個方面評估：1）患者的一般情況評估，主要包括并發癥、體能狀態及治療的耐受程度；2）疾病狀態評估，包括分型、危險度分級及預期生存。NCCN指南中，低危MDS是指根據IPSS評分為低危、中危-1的患者。對于低?；颊叩闹委?，除了伴有del（5q-）染色體異常和癥狀性貧血的患者使用來那度胺外，其他癥狀性貧血者依據血清促紅素（sEPO）水平分類，即sEPO ≤ 500 U?L-1的患者接受重組人促紅細胞生成素（rhEPO）；對sEPO ＞ 500 U?L-1的患者，評估能否對免疫抑制治療反應好，適合免疫抑制治療的患者包括年齡≤60歲、HLA-DR15陽性、存在PNH克隆或低增生MDS，余患者可考慮來那度胺、5-氮雜胞苷等藥物治療或參加臨床試驗。本研究中患者年齡均大于60歲，故未使用免疫抑制劑治療。納入研究的所有病例都有貧血癥狀，根據貧血程度，中重度者給予輸注紅細胞治療，在2002年以前診斷病例，輸血后輔以雄激素維持治療。對于EPO治療MDS的療效已有大量文獻報道，對于伴有貧血的MDS，已成為一線用藥[3-4]。Susan等[5]于2007年對EPO治療MDS相關的貧血進行了系統觀察和Meta分析，發現EPO組明顯優于標準治療組和安慰劑組，總有效率在30% ～ 50%之間[6-7]，且隨著應用時間的延長Hb的總上升率會提高，用20周的有效率（50%）優于應用12周（40%）[8-9]。本組所觀察病例，由于發病年代早，當時國內檢測血清EPO水平尚未成熟，故在應用EPO之前未檢測其血清EPO水平。但也有文獻報道，血清中EPO水平的高低并不能影響EPO的有效率[10-11]。本組病例中，RA及RARS患者單用重組人促紅素注射液（rhEPO，沈陽三生制藥有限責任公司），10 000 iu，皮下注射，每周3次，持續用藥，4周的有效率為66.7%，應用1周的有效率達到50%，與文獻報道結果類似。

表4 15例MDS-RA治療前后Hb水平、并發癥、治療方法及生存時間之間的關系Tab 4 The relationship of survival time with hemoglobin level, complications and regimens in 15 patients with MDS-RA before and after treatment

氨磷汀化學名為依硫磷酸，美國FDA批準其用于減輕放化療過程中腎臟、骨髓、黏膜、耳及神經系統毒性，是一種泛細胞保護劑。List等[12]報導氨磷汀治療MDS的臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗，共納入18例MDS患者，包括RA 7例、RAS 5例、RAEB 4例、RAEB-t 2例。結果顯示，氨磷汀的劑量在200 mg?m-2時患者的耐受性和療效最好。Viniou等[13]用氨磷汀治療27例MDS患者（用藥方案為300或400 mg?m-2，每周3次連用3周，之后停用2周），療效欠佳，總有效率為22.2%（3例完全緩解，4例部分緩解）。雖然氨磷汀治療MDS的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗療效令人鼓舞，但此后的臨床研究療效結果卻不佳。Tefferi等[14]用氨磷汀單藥治療10例MDS，結果無1例有效。Bowen等[15]和Grossi等[16]用氨磷汀治療MDS的療效也不盡如人意。此后，有學者采用氨磷汀聯合重組人紅細胞生成素方案治療MDS，療效要優于單用氨磷汀，但報道例數不多[17]，具體用藥方案差異較大。盧學春等[18-33]通過持續研究氨磷汀聯合重組人紅細胞生成素治療MDS，采用生物信息學方法對聯合用藥方案進行了優化，擴大了治療病種，包括難治性血小板減少性紫癜、純紅細胞再生障礙性貧血及化放療后骨髓抑制，均取得顯著療效。通過生物信息學預測及實驗室驗證，發現氨磷汀聯合造血生長因子促進造血的可能機制為：氨磷汀可提高EPO通路及PDGFR通路相關轉錄因子活性，從而與EPO、TPO具有協同促進造血作用；同時其還具有下調CyclinD1表達及類似環孢素抑制T細胞功能的作用，因此對于惡性造血克隆也具有抑制作用，并減輕T細胞功能異常對血細胞的破壞。

本研究通過對24例MDS病例的長期隨訪觀察，發現氨磷汀聯合造血生長因子方案對于老年骨髓增生異常綜合征治療有效，尤其在長生存上優勢顯著，明顯好于傳統治療及單用造血生長因子。進一步生存期危險因素分析結果表明，并發癥及治療后3個月的Hb水平對預后有統計學意義。這也提示對于老年MDS的預后采取積極治療并發癥及快速改善貧血狀態尤為重要。

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Clinical characteristics of myelodysplastic syndromes and long-term therapeutic effects of amifostine combined with hematopoietic growth factors in elderly people

YU Rui-li1, YANG Bo2, CAI Li-li3, CHI Xiao-hua4, WANG Xue-yan1, LU Xue-chun2
(1. Department of Allergy, Beijing Shijitan Hospital Aff i liated to Capital Medical University, Beijing 100038, China; 2. Department of Geriatric Hematology, Nanlou Clinic, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Department of Geriatric Laboratory Medicine, Nanlou Clinic, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 4. Department of Pharmacy, Chinese PLA Rocket Force General Hospital, Beijing 100800, China)

Objective:To investigate the clinical characteristics, therapeutic effects and factors affecting prognosis in elderly myelodysplastic syndromes (MDS) patients.Methods:A total of 24 elderly MDS patients who were admitted into our department from January 1998 to December 2015 were retrospectively analyzed. Epidemiological features, changes in blood indexes, World Health Organization (WHO) cancer classif i cation and the International Prognostic Scoring System (IPSS) were summarized. Patients were divided into 4 groups according to their treatment. Hemoglobin levels, platelet counts and neutrophil counts were measured and compared before and after treatment. The survival of patients with refractory anemia was assessed using Cox model and the eff i cacy of different treatment protocols and the factors affecting prognosis were compared.Results:The results showed that average age of patients was 81 years, and all were male. Cardiovascular and cerebrovascular co-morbidities were commonly observed, while there were some other concurrent cancers. Among the cases, refractory anemia (RA) accounted for 79.2% and lowrisk patients accounted for 87.5%. The 3-month efficacies of the traditional treatment protocol, administration of hematopoietic growth factor alone, administration of hematopoietic growth factor and amifostine and chemotherapy were 60%, 60%, 93% and 60%, respectively. Combined treatment of amifostine and hematopoietic growth factor effectively enhanced patients' 10-year survival rate. Hemoglobin levels after 3 months of treatment affected patients' survival rate.Conclusion:It is concluded that MDS occur more often in male elderly patients, in which refractory anemia is most commonly found. Low-risk patients represented the majority. Combined treatment using amifostine and hematopoietic growth factor effectively improve the long-term prognosis of MDS patients.

Myelodysplastic syndrome; Elderly patient; Refractory anemia; Amifostine; Hemopoietic growth factor; Survival rate

R979.1; R969.4

A

1672 – 8157(2017)02 – 0075 – 06

2016-12-20

2017-02-04）

北京市科委首都特色重點課題（Z161100000516006）；國家自然科學基金課題（81302801，81172986）；解放軍總醫院臨床科研扶持基金課題（2016FC-ZHCG-1004）

盧學春，男，主任醫師，副教授，碩士生導師，研究方向：老年血液病臨床與基礎研究。E-mail：luxuechun@126. com；王學艷，女，主任醫師，研究方向：變態反應性疾病臨床與基礎研究。E-mail：btfywangxueyan@126.com

于睿莉，女，主治醫師，研究方向：變態反應性疾病臨床與基礎研究。E-mail：yuruili45@163.com