老年患者應用異帕米星聯合頭孢他啶治療的有效性及安全性評價

湯怡然，唐 敏（第三軍醫大學第一附屬醫院藥劑科，重慶 400000）

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老年患者應用異帕米星聯合頭孢他啶治療的有效性及安全性評價

湯怡然，唐 敏（第三軍醫大學第一附屬醫院藥劑科，重慶 400000）

目的：評價老年患者使用異帕米星聯合頭孢他啶抗感染治療的療效和安全性。方法：采用回顧性方法，收集2014 – 2015年我院住院患者中聯合使用異帕米星和頭孢他啶抗感染治療的老年患者的臨床資料。給藥方法為：頭孢他啶2 ～ 3 g，bid，ivgtt；異帕米星400 mg，qd，ivgtt。主要分析指標為臨床有效率、病原菌清除率、治療前后外周血常規和腎功能。結果：共納入58例患者，平均年齡67.4歲，患者以大腸埃希菌感染為主，療程5 ～ 17 d。臨床有效率為86.2%（50/58），細菌清除率為82.4%（14/17）；白細胞計數和中性粒細胞百分比治療前后有統計學意義（P ＜ 0.05）。血肌酐、估算腎小球濾過率及血尿素氮治療前后差異無統計學意義（P ＞ 0.05）。結論：異帕米星聯合頭孢他啶在老年患者抗感染治療過程中能有效控制感染，且在嚴格掌握用藥指征、用法、用量、療程及定期監測下，一般不會引起腎功能損害。

老年患者；異帕米星；頭孢他啶；抗感染治療；腎功能

院內革蘭陰性桿菌感染是住院老年患者的常見并發癥，其細菌類型多為耐藥致病菌，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等，使用第三、四代頭孢以及碳青霉烯類藥物治療效果不佳，采用β-內酰胺類聯合氨基糖苷類藥物的治療方案取得了較好的療效。氨基糖苷類藥物主要以原形經腎隨尿液排泄，對于生理功能減退的老年患者，氨基糖苷類藥物易在體內蓄積從而導致耳腎毒性的發生。異帕米星是一種半合成氨基糖苷類抗菌藥物，其耳腎毒性較其他氨基糖苷藥物小[1]，還具有顯著的抗生素后效應（PAE）[2]，在國內外廣泛應用于各類細菌感染的治療[3]。為了解異帕米星在老年患者中的安全性，本研究對我院使用第三代頭孢（頭孢他啶）與氨基糖苷類（異帕米星）治療革蘭陰性桿菌感染的療效及腎毒性進行分析，旨為臨床合理聯用氨基糖苷類藥物治療老年患者耐藥細菌感染提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性方法，收集2014 – 2015年于我院住院治療并使用注射用頭孢他啶（賽之迅，規格：1 g，海南海靈化學制藥有限公司）和硫酸異帕米星注射液（伊美雅，規格：400 mg，浙江海正藥業股份有限公司）抗感染治療的老年（≥60歲）患者病歷資料。記錄患者一般情況、基礎疾病情況、臨床用藥情況、細菌培養結果等，主要觀察指標包括臨床有效率、病原菌清除率、治療前后的外周血血常規和腎功能。

排除：1）用藥前有明顯腎功能異常的患者（血肌酐高于正常值）；2）本次住院使用研究藥物前使用過其他抗菌藥物的患者。

1.2 臨床療效評價

根據衛生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導原則》，臨床療效分為痊愈、顯效、進步和無效4級。1）痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查和細菌學檢查4項指標均恢復正常；2）顯效：病情明顯好轉，但上述4項指標中有1項未完全恢復正常；3）進步：用藥后病情有所好轉，但不明顯；4）無效：用藥72 h后病情無明顯好轉或加重。痊愈、顯效和進步判定為有效。

1.3 細菌學療效判斷

細菌學療效判定標準如下：1）病原菌清除：治療結束時病原菌消失。2）病原菌部分清除：治療結束時原培養2種以上病原菌有1種未清除。3）病原菌未清除：治療結束時病原菌無變化。

1.4 統計學處理

應用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行分析。血常規和腎功能參數以均數±標準差表示，治療前后比較采用配對t檢驗，P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

納入符合標準的患者共計58例，男性30例（51.72%），女性28例（48.28%）；年齡在61 ～ 78歲之間，平均年齡67.4歲。其中，61 ～ 65歲患者20例（34.5%），66 ～ 70歲患者26例（44.8%），＞ 70歲患者12例（20.7%）。感染部位包括：43例膽囊炎（或膽管炎），15例膽囊、胰十二指腸或部分肝臟切除術后感染。11例患者進行了膽汁細菌培養，檢出結果如下：大腸埃希菌10株（2例3次，2例1次，1例2次）、銅綠假單胞菌5株（2例2次，1例1次）、產氣腸桿菌2株（2例）、普通變形桿菌1株（1例）。9例患者進行了血液細菌培養，檢出結果如下：大腸埃希菌4株（2例2次）、肺炎克雷伯菌株（1例），其余為陰性。9例患者進行了痰細菌培養，檢出結果如下：鮑曼不動桿菌3株（3例）、肺炎鏈球菌2株（2例），其余為陰性。2例患者進行了導管細菌培養，結果均為陰性。4例患者進行了腹水培養，結果均為陰性。58例患者均有至少一種基礎疾病，包括：高血壓、Ⅱ型糖尿病等。

2.2 用藥情況

患者抗感染治療方案為：先使用頭孢他啶之后聯合應用異帕米星，或初始使用頭孢他啶，后加用異帕米星聯合抗感染。頭孢他啶2 ～ 3 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，bid，ivgtt；異帕米星400 mg + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt。58例患者兩藥聯合用藥療程為5 ～ 17 d，其中5 ～ 7 d者24例（41.4%），8 ～10 d者26例（44.8%），＞ 10 d者8例（13.8%）。

2.3 療效

經過頭孢他啶聯合異帕米星抗感染治療后，58例患者中痊愈10例，顯效31例，進步9例，無效8例。病原菌清除14例，部分清除1例，未清除2例。58例患者總有效率為86.2%。細菌清除率為82.4%。8例治療無效患者換用其他抗菌藥物，包括：亞胺培南西司他丁、萬古霉素、替加環素等藥物。

58例患者經過頭孢他啶聯合異帕米星抗感染治療后，白細胞計數及中性粒細胞百分比明顯降低，與治療前相比有統計學意義（P ＜ 0.05）；經聯合用藥治療后58例患者均無明顯的腎功能損害，治療前后的血肌酐、估算腎小球濾過率及血尿素氮，差異均無統計學意義（P ＞ 0.05）。詳見表1。

表1 58例老年患者應用頭孢他啶聯合異帕米星治療前后血常規及腎功能指標比較Tab 1 The comparison of blood routine and renal function index in 58 elderly patients with the combination of ceftazidime and isepamicin before and after the treatment

3 討論

3.1 聯合用藥

頭孢他啶為第三代頭孢菌素類藥物，其對革蘭陽性菌的作用與第一代頭孢菌素類藥物相似或較弱，葡萄球菌、鏈球菌A和B群、肺炎鏈球菌對本品敏感。對革蘭陰性菌的作用突出，對大腸桿菌、腸桿菌屬、克雷伯桿菌、枸櫞酸桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、流感嗜血桿菌腦膜炎球菌等具有良好的抗菌作用[4]。隨著抗生素的廣泛應用，細菌耐藥性不斷增長，β-內酰胺酶、超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）在臨床治療過程中逐漸增多，使細菌對β-內酰胺類藥物耐藥日益嚴重，單用β-內酰胺類藥物往往難以取得較好的療效。有研究顯示氨基糖苷類抗菌藥物阿米卡星與三代頭孢頭孢他啶兩種抗菌藥物聯合使用時主要表現為協同作用（75%）和相加作用（20.8%）[5]。

3.2 異帕米星的耳腎毒性

異帕米星是半合成氨基糖苷類藥物，在慶大霉素B結構上1位氨基引入羥基丙酰基而得，臨床上應用為其硫酸鹽。它主要是通過與核糖體結合，抑制病原體蛋白質合成，從而起到殺菌作用。異帕米星具有強效殺菌活性、耐藥性低、不良反應小及良好的抗生素后效應等優勢，對大腸埃希菌、肺炎桿菌、陰溝桿菌、產氣桿菌、變形桿菌屬、沙門菌和志賀菌屬抗菌活性比阿米卡星更高[6-7]。研究[8]表明，異帕米星在常規劑量和療程情況下，對耳、腎功能的損害非常小，即使是在超過治療劑量（300 mg·kg-1?d-1）和常規療程（28 d）的情況下，耳、腎功能的損害都比慶大霉素、阿米卡星等同類藥物小。與β-內酰胺類抗生素聯合應用能獲得良好的協同效應，是氨基糖苷類藥物中一種安全性較高、耐藥菌少、抗菌譜廣的藥物[6]。

3.3 聯合用藥的有效性及安全性

本研究回顧性分析了58例老年患者聯合使用頭孢他啶與異帕米星抗感染治療的療效以及對其腎功能的影響。這些患者年齡均大于60歲，至少有一種基礎疾病，老年患者由于生理功能減退和組織器官萎縮等方面的特殊性，腎血流量減少，腎小球濾過率下降，藥物的清除能力減退，在藥物治療時，藥物的安全性不容忽視。腎毒性是氨基糖苷類藥物最常見的不良反應。盡管有報道認為異帕米星的腎毒性不良反應發生率較低，但由于老年人的生理特性，藥物易在體內蓄積，可能對腎功能造成損害。上述58例老年患者用藥前血肌酐值均未超過正常上限，給予異帕米星400 mg + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt。 58例患者的聯合用藥療程為5 ～ 17 d。用藥后復查外周血血常規顯示：白細胞計數和中性粒細胞百分比均明顯降低，治療有效率86.2%，細菌清除率82.4%。用藥后復查腎功能結果顯示：血肌酐值、估算腎小球濾過率及血尿素氮均未見明顯變化，說明腎功能未出現明顯變化。這一結果顯示，老年患者合理聯用頭孢他啶和異帕米星抗感染治療能有效控制其感染且不會對其腎功能造成明顯影響。

結合研究結果與相關文獻報道[5,9-10]，老年患者在出現耐藥革蘭陰性菌感染且單用β-內酰胺類藥物療效不佳時，可聯合使用異帕米星抗感染治療，可能取得較好療效，且這種治療方案對老年患者腎功能無明顯影響。

[1] 侯寧.氨基糖苷類抗菌藥物及其臨床應用評價[J].中國醫院用藥評價與分析，2014，14（8）：683-686.

[2] Tod M, Padoin C, Petitjean O. Clinical Pharmacokinetics and pharmacodynamics of isepamicin[J]. Clin Pharmacokinet, 2000, 38(3): 205-223.

[3] 張華，邱宗蔭.異帕米星的臨床研究進展[J].醫學臨床研究，2003，20（10）：796-800.

[4] 農春迎，嚴飛. 頭孢他啶184例的使用分析[J]. 臨床醫藥文獻雜志，2015，2（7）：1189-1191.

[5] 曹雁，胡昭宇，趙德軍，等.頭孢他啶聯合阿米卡星對多重耐藥的鮑曼不動桿菌的體外抗菌作用分析[J].中國微生態學雜志，2011，23（10）：926-928.

[6] 楊鏡明，劉瑛.異帕米星的體外抗菌活性及臨床應用[J].中國新藥與臨床雜志，2002，21（1）：33-35.

[7] Kafetzis DA, Maltezou HC, Mavrikou M,et al. Isepamicin versus amikacin for the treatment of acute pyelonephritis in children[J]. Int J Antimicrob Agents, 2000, 14(1): 51-55.

[8] 孟現民，董平，姜旻，等.異帕米星的藥理特點與臨床應用回顧[J].世界臨床藥物，2011，32（2）：121-125.

[9] 李齊歡.頭孢他啶聯合奈替米星或左氧氟沙星對老年醫院獲得性肺炎的藥物經濟學評價[J].今日藥學，2008，18（6）：55-56.

[10] 丁力，王憲德，高揚，等.頭孢西丁等8種抗菌藥物單用或聯用對產ESBLs肺炎克雷伯菌的體外抗菌活性比較[J].中國藥房，2015，26（2）：216-218.

Efficacy and safety evaluation of isepamicin combined with ceftazidime in the treatment of patients with advanced age

TANG Yi-ran, TANG Min
(Department of Pharmacy, the First Af filiated Hospital of Third Military Medical University, Chongqing 400000, China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of isepamicin combined with ceftazidime in anti-infectious treatment of patients with advanced age.Methods:From 2014 to 2015, the clinical data of anti-infectious treatment with isepamicin and ceftazidime in the patients with advanced age in our hospital were collected and analyzed by retrospective method. Intravenous infusion of ceftazidime 2 – 3 g twice daily was given. Intravenous infusion of isepamicin 400 mg once daily was given. The treatment course was 5 – 17 days. The major indexes were effective rate, pathogens clearance rate, peripheral white blood cell count (the proportion of neutrophils) before and after the treatment and renal function.Results:A total of 58 patients were collected with average of 67.4 years old. The main pathogens in patients were Escherichia coli. The treatment course was 5 – 17 days. The effective rate was 86.2% (50/58), bacterial clearance rate was 82.4% (14/17). There were signi ficant differences before and after the treatment in the levels of the peripheral white blood cell count and the proportion of neutrophils (P ＜ 0.05). There were no signi ficant differences before and after the treatment in the levels of serum creatinine, estimated glomerular filtration rate or blood urea nitrogen (P ＞ 0.05).Conclusion:Isepamicin combined with ceftazidime for anti-infectious treatment in elderly patients is effective. And this treatment generally dosen't cause renal damage under strict control of drug indications, dosage, administration, treatment course and regular monitoring.

Elderly patient; Isepamicin; Ceftazidime; Anti-infective therapy; Renal function

R969.4; R978.1

A

1672 – 8157(2017)02 – 0069 – 03

2016-11-06

2017-01-16）

唐敏，女，主管藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：tangmin1007@163.com

湯怡然，女，藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：susu0317@126.com