肝硬化合并靜脈血栓栓塞癥的臨床診治

陳淑靖， 朱 蕾， 蔣進軍

復旦大學附屬中山醫院呼吸科，上海 200032

·論 著·

肝硬化合并靜脈血栓栓塞癥的臨床診治

陳淑靖， 朱 蕾， 蔣進軍*

復旦大學附屬中山醫院呼吸科，上海 200032

目的： 探討肝硬化合并靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)的臨床特征及診治要點。方法： 回顧分析復旦大學附屬中山醫院2004年1月至2015年12月期間收住入院的23例VTE合并肝硬化患者的臨床特征及治療預后。結果： 觀察期內 VTE合并肝硬化患者的發生率為0.8%。23例患者中男性16例，女性7例，年齡43～84歲，平均(55.7±10.1)歲。肝硬化A級患者(n=9)血清蛋白及血紅蛋白含量高于肝硬化B級、C級患者(n=14)，差異有統計學意義(P<0.05)；A級患者凝血功能和血肌酐水平優于B級、C級患者，其D-二聚體水平及血小板含量略低于B級、C級患者，但兩組間各項指標差異無統計學意義。73.9%的患者也有惡性腫瘤病史。18例患者接受低分子肝素治療；5例患者未接受抗凝治療，其中3例死亡。結論： 肝硬化患者也有靜脈血栓形成風險，需要早期診斷，及時治療。

肝硬化；深靜脈血栓形成；肺栓塞

因為肝臟合成凝血因子和凝血抑制因子減少/失衡導致凝血酶原時間延長和國際標準化比率增高，且多伴有血小板減少[1]，肝硬化患者被普遍認為很少會出現深靜脈血栓形成或肺動脈栓塞等并發癥[2]。但Sogaard等[3]研究發現，患有肝硬化的患者其靜脈血栓栓塞患病風險非但不會降低，反而會增加，且深靜脈血栓形成發生率高于肺動脈栓塞。隨后在亞洲人群中也得到了類似的結果[4]，肝硬化患者的靜脈血栓栓塞發生率顯著高于非肝硬化人群且在晚期肝硬化患者中的發生率更高。目前尚缺乏我國人群的相關數據。因此，本研究從復旦大學附屬中山醫院靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)數據庫中回顧性分析VTE患者合并肝硬化的發生率，總結其臨床特點，并結合文獻探討其發生的可能原因及治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析復旦大學附屬中山醫院自2004年1月至2015年12月期間住院治療的VTE患者的病歷資料，所有患者均有血管CT影像學和靜脈超聲檢查明確診斷。共收集VTE患者2 727例，合并有肝硬化患者23例(0.8%)，其中患有肺栓塞(pulmonary embolism, PE)14例、深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)6例，PE+DVT者3例。23例VTE患者中男性16例，女性7例，年齡43～84歲，平均(55.7±10.1)歲。患者一般資料詳見表1。同期，該院所有疾病的住院總人數為834 377例，其中肝硬化病例7 382例，住院VTE發生率是0.33%，住院肝硬化患者VTE發生率是0.31%。

表1 VTE伴肝硬化患者臨床資料

MT：惡性腫瘤(malignant tumor)；LMWH：低分子肝素(low molecular weight heparin)

1.2 研究方法 查閱所有VTE合并肝硬化患者的住院病史，登記性別、年齡、肝功能Child-Pugh分級和評分以及是否合并腫瘤。根據CT影像學及靜脈彩超等檢查明確肺動脈栓塞和下肢深靜脈血栓形成診斷。記錄實驗室檢查結果，包括血常規、生化指標、凝血功能、D-二聚體，臨床上與靜脈血栓相關的首發癥狀。在VTE數據庫中，匹配出與研究對象有相同合并腫瘤病史的非肝硬化患者15例，要求性別和腫瘤類型一致，除外其他內外科并發癥。同樣收集其所有相關的臨床資料，其中胃癌1例和肝癌1例未能匹配到患者，2例均無腹腔積液癥狀。

2 結 果

2.1 一般資料 根據Child-Pugh分級法，肝硬化A級9例，B級和C級分別為13例和1例。發生靜脈血栓栓塞的肝硬化患者中，A級患者年齡小于B級、C級患者，但差異無統計學意義；兩組患者的實驗室檢查結果分析中可見，A級患者血清蛋白及血紅蛋白含量高于B級、C級患者，差異有統計學意義(P<0.05)；B級、C級患者患腹腔積液比例高于A級(P<0.05)；A級患者凝血功能和血肌酐水平優于B級、C級患者，其D-二聚體水平及血小板含量略低于B級、C級患者，但各項指標在兩組中差異均無統計學意義(表2)。且無論在PE、DVT的分類占比、是否有門脈栓子，還是死亡率上兩組患者差異均無統計學意義。結果提示肝硬化分級不同的患者在VTE相關的臨床表現上無明顯特征性差異。

表2 不同肝硬化嚴重程度患者臨床特點的比較

*P<0.05與VTE+肝硬化A級患者相比

2.2 與靜脈血栓相關的首發癥狀 17例肝硬化合并肺栓塞患者中(含深靜脈血栓形成3例)，首發擬診癥狀為：氣促7例(41.2%)，胸悶2例、咯血2例及咳嗽各2例(11.8%)，胸痛1例(5.9%)；另有3例是單純以嘔血和腹脹為主訴住院，后因D-二聚體升高行肺動脈CTA發現肺栓塞；均無下肢不適主訴。6例肝硬化合并深靜脈血栓形成患者中，首發擬診癥狀均為下肢腫脹(痛)，行下肢靜脈彩超后明確栓塞部位，分別為右下肢深靜脈血栓形成4例，左股總靜脈血栓形成1例，雙下肢深靜脈血栓形成1例。

2.3 靜脈血栓的腫瘤相關因素分析 23例患者中17例(73.91%)有惡性腫瘤病史，其中肝癌12例，胃癌2例，食管癌1例，卵巢癌1例，多發性骨髓瘤1例；所有患者均無VTE家族遺傳史，無骨折、創傷、手術史，無育齡期需要口服避孕藥的婦女，無自身免疫性疾病病史。2 727例VTE患者數據庫中，合并有惡性腫瘤病史700例(25.67%)，顯著低于本研究中合并惡性腫瘤病史的發生率(P=0.000)。這可能與肝硬化導致肝癌的高相關性有關。

通過匹配患有腫瘤病史的肝硬化與非肝硬化病例分析比較發現，在腫瘤背景基本一致的情況下，VTE合并肝硬化的患者年齡較無肝硬化者輕，且血小板水平更低、合并腹腔積液發生率更高(P<0.05)，有無腹腔積液與死亡率正相關(r=0.604，P=0.000)，與肝硬化本身的臨床特點相符。兩組患者在PE和DVT的發生率以及死亡率上差異無統計學意義。但合并有肝硬化患者的門脈栓子發生率高于無肝硬化患者(58.8%vs20%，P<0.05)，可能與肝硬化患者門脈高壓有關(表3)。

表3 患腫瘤的VTE合并肝硬化和不合并肝硬化患者臨床特點的比較

*P<0.05與VTE+腫瘤史患者相比

2.4 治療措施及轉歸 18例患者接受低分子肝素治療，12 h/次，皮下注射，其中4例(22%)華法林序貫，以每次2.5 mg/d口服為起始，根據INR再調整華法林劑量直至目標值2.0～3.0；5例患者因有凝血功能紊亂，出血風險極大，未接受抗凝治療，其中3例(60%)因多器官功能衰竭死亡。最終18例患者病情穩定出院，5例患者住院期間死亡(4例PE，1例PE+DVT)，除上述3例未抗凝治療死亡外，另2例患者因多器官功能衰竭而死亡(表1)。

3 討 論

目前認為深靜脈血栓形成與肺血栓栓塞癥實質上是一種疾病過程在不同部位、不同階段的表現，兩者合稱為VTE[5-6]。大多數肺血栓栓塞癥的血栓來源于深靜脈血栓形成，大部分首先是在下肢腓腸肌靜脈叢部位形成血栓，隨后向近段延伸至膝部、股部，并脫落造成肺栓塞[7]。國內尚無確切的VTE流行病學資料。有文獻[8]報道內科住院患者中VTE的患病率約為12%。針對內科不同疾病合并VTE的薈萃分析(納入標準為前瞻性或橫斷面研究)顯示[9]，COPD急性加重期肺栓塞發生率為15.8%；急性失代償心力衰竭患者肺栓塞發病率為7.6%[10]。回顧性研究顯示，腎病綜合征患者肺栓塞發生率為17%～32%[11-12]；惡性腫瘤住院患者VTE的發生率為2%[13]。國外多項研究[4,14-22]結果顯示，肝硬化患者的VTE發生率為0.5%～4.7%，DVT的發生率(0.4%～4.7%)要高于PE的發生率(0%～0.9%)，DVT合并PE的發生率為0.05%～0.28%。肝硬化失代償期患者的VTE發生率(0.82%～2.6%)略高于代償期患者的發生率(0.80%～0.81%)，相應地，失代償期患者的住院期間死亡率(18.6%)也略高于代償期患者的死亡率(16.8%)，可能與疾病本身嚴重程度有關。本研究結果顯示VTE患者中合并肝硬化的發生率為0.8%，與Sogaard等[3]報道的約0.6%相仿；肝硬化患者中發生VTE為0.31%，遠低于已有文獻報道的內科疾病合并肺栓塞的發生率，但死亡率高達22%。Sogaard等[23]也發現，在發生靜脈血栓栓塞癥后的30 d內隨訪中，患有肝硬化的DVT患者死亡風險高于無肝硬化患者，患有肝硬化的PE患者死亡風險高于無肝硬化患者；門靜脈血栓患者的30 d內死亡風險在肝硬化患者組和無肝硬化患者組內無顯著差異。PE是肝硬化合并VTE患者最常見的死亡原因[23]，與本研究結果基本一致，所有住院期間死亡的患者均有PE的診斷。

從本研究結果來看，73.9%的VTE合并肝硬化患者有惡性腫瘤病史，其中肝癌占70.6%，胃癌占11.8%，食管癌、卵巢癌以及多發性骨髓瘤各占5.9%。惡性腫瘤病種比例與Stein等[13]報道的略有差別，其回顧性分析了20年的出院資料，發現惡性腫瘤住院患者VTE的發生率為2%，而同期無惡性腫瘤住院患者VTE發生率僅1%，VTE發生率最高的是胰腺癌(4.3%)，其次為腦癌(3.5%)、骨髓增生性/淋巴造血系統腫瘤(2.9%)、胃癌(2.7%)；肝癌VTE發生率僅為1.8%，略高于膀胱癌(1.0%)和唇、口腔、咽部惡性腫瘤(<0.6%)。在中國，由于慢性肝炎發病率高，本研究中可見60.9%的肝硬化病有慢性乙型肝炎病因，且目前認為原發性肝癌主要在病毒性肝炎后肝硬化基礎上發生的。因此對于VTE合并肝硬化的目標人群，其肝癌比例肯定有別于國外惡性腫瘤在VTE中的發生率排序。此外，Jonathan等[24]回顧了30年的VTE患者資料后提出，VTE可能是肝病患者潛在的癌癥標志物，推測與VTE及肝硬化的發病機制以及凝血抗凝系統異常有關。而本研究中在腫瘤背景相似的情況下，VTE合并肝硬化患者相較無肝硬化患者更容易有門脈栓子，提示肝硬化門靜脈高壓會導致門靜脈系統血流遲緩、淤積，血管內皮損傷，激發凝血機制，使血栓易在門靜脈系統內形成。

部分凝血活酶時間(partial thromboplastin time, PTT)和血清蛋白被認為是VTE的獨立危險因素，PTT越高，血清蛋白越低，VTE發生的風險越大[16]。如若合并惡性腫瘤，由于腫瘤細胞的促凝和細胞素作用，會使患者更趨向于高凝易栓狀態。對于肝硬化患者，部分PT和INR已有延長，是否還需要抗凝，劑量是否需要調整，目前尚無定論。但從目前的文獻報道來看：首先，INR的延長并不能對慢性肝病患者VTE的發生起保護作用[25]。其次，肝素的使用并不明顯增加肝硬化患者的出血風險[26]。對于門靜脈血栓，預防性或治療性使用固定劑量或體質量調整劑量的低分子肝素是安全有效的，但對于肝硬化患者的肺栓塞和深靜脈血栓形成的抗凝治療因缺乏臨床前瞻性的研究結果，仍需根據患者具體情況進行治療和評估[27]。

綜上所述，肝硬化的疾病狀態不是VTE的保護因素，值得所有內外科醫生重視。一旦患者出現VTE的相關癥狀，應及時完善肺動脈CTA/雙下肢靜脈彩超等檢查以明確診斷，這對患者的治療和預后起著相當重要的作用。確診患者如無法耐受抗凝治療則死亡率極高。除非有明確的活動性出血或極大的出血風險，抗凝治療是有助于改善患者預后，必要時可酌情減量使用。

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[本文編輯] 葉 婷， 賈澤軍

The clinical features of venous thromboembolism in patients with cirrhosis

CHEN Shu-jing, ZHU Lei, JIANG Jin-jun*

Department of Pulmonary Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To explore the clinical features and key points in treatment and diagnosis of venous thromboembolism (VTE) combined cirrhosis.Methods： Clinical data of 23 patients with venous thromboembolism combined cirrhosis were analyzed retrospectively.Results： The incidence rate of VTE combined cirrhosis was 0.8%.Sixteen males and seven females were enrolled in this study, aged from 43 to 84 years old with an average age of (55.7±10.1) years old.The levels of blood albumin and hemoglobin of A level liver cirrhosis patients (n=9) were obviously higher than B level and C level liver cirrhosis patients (n=14,P<0.05).The blood coagulation and serum creatinine in A level patients were better than B level and C level patients, and the D dimer and blood platelet was slightly lower than B level and C level patients, but no statistical significance was found between two groups.There were 73.9% patients had malignant tumor history.Eighteen patients received low molecular weight heparin for treatment.Five patients did not receive any anticoagulation therapy, and three of them died during hospitalization.Conclusions： The physicians should pay attention to the risk of the cirrhotic patients with VTE developing, and its need for early diagnosis and timely treatment.

cirrhosis; deep venous thrombosis; pulmonary embolism

2016-08-13 [接受日期] 2017-01-12

上海市科委重點項目(15DZ1930602),上海市衛生局應用研究項目(20134056),上海市公共衛生三年行動計劃重點學科建設項目傳染病與衛生微生物學(15GWZK0102).Supported by Shanghai Municipal Science and Technology Commission (15DZ1930602), Shanghai Municipal Public Health Bureau (20134056), and Shanghai Three-Year Plan of the Key Subjects Construction in Public Health-Infectious Diseases and Pathogenic Microorganism (15GWZK0102).

陳淑靖，博士，主治醫師.E-mail: justceria@gmail.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-64041990, E-mail: jinjundoc@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160805

R 575.1

A