特發(fā)性膜性腎病血清學(xué)標(biāo)志物研究進展

摘要：近年來，膜性腎病在臨床上的檢出率不斷升高，研究表明我國原發(fā)性腎病綜合征中，膜性腎病占了20%。膜性腎病中，繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、感染、腫瘤和藥物中毒等的稱為繼發(fā)性性膜性腎病（SMN）；但是目前75～80%的膜性腎病均為特發(fā)性膜性腎病（IMN），即排除了上述因素且發(fā)病原因不明的膜性腎病。近年來，隨著對分子生物學(xué)技術(shù)研究的深入，血清學(xué)標(biāo)志物以其創(chuàng)傷小、痛苦少，臨床易于操作而應(yīng)用廣泛。因此血清學(xué)標(biāo)志物對于明確特發(fā)性膜性腎病的早期診斷、評估療效及判斷預(yù)后等都具有重要意義。本文綜述了與IMN診斷相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物的最新研究進展。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性膜性腎病 磷脂酶A2受體 1型血小板反應(yīng)蛋白7A域

IMN發(fā)病機制目前尚未完全明確。目前研究中比較經(jīng)典的膜性腎病動物模型就是Heymann腎炎模型，然而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)其靶抗原Megalin并未存在人類膜性腎病腎小球足細胞上。之后，中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）被證實為母胎同種異體產(chǎn)前膜性腎病的靶抗原，這對之前研究做了補充，證實了人足細胞上的抗原是可以成為病變的自身抗體的靶標(biāo)，并為之后的研究提供了依據(jù)。自此之后，1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）、磷脂酶A2受體（PLA2R）也被證實為IMN的靶抗原。

一、磷脂酶A2受體（phospholipaseA2receptor，PLA2R）

2009年，Beck等[1]利用IMN患者血清和正常腎小球提取物進行實驗，首次發(fā)現(xiàn)了磷脂酶A2受體（PLA2R）。PLA2R主要包括N型及M型，目前的研究認為M型PLA2R是IMN自身抗體的主要靶抗原[1，2]。

在Beck等[4]的研究中70%以上的IMN患者血清中存在抗PLA2R抗體，但在原發(fā)性IgA腎病（IgAN）、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）、微小病變（MCD），以及其他繼發(fā)性膜性腎病（SMN）患者血清中未檢測到該抗體或其濃度較低。Svobodovab[3]及Yudu[4]曾先后用Meta分析對血清抗PLA2R抗體檢測在IMN中的診斷價值進行系統(tǒng)而綜合的評價，結(jié)果顯示其敏感性達到78%，特異性達到99%。這都說明PLA2R對于IMN的早期診斷具有指導(dǎo)意義，因此，對于初發(fā)的腎病綜合征患者可以及時檢測血清PLA2R抗體濃度，以便及早制定治療方案，避免腎穿刺活檢術(shù)帶來的損傷。

近來一項全基因組關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)PLA2R基因與IMN的等位基因之間存在一定關(guān)聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)檢測循環(huán)抗PLA2R抗體和PLA2R抗原在腎小球沉積物中的濃度已經(jīng)可以成為診斷特發(fā)性MN的新方法。

徐靚[5]等通過選取40例經(jīng)腎活檢明確的IMN患者，檢測其血清中抗PLA2R抗體的滴度，分為低、中高滴度組，同時給予足量激素聯(lián)合環(huán)磷酸胺治療，分別測定患者治療前及治療后1個月，3個月，6個月24h尿蛋白定量及血白蛋白水平。結(jié)果40例IMN患者，在治療后6個月內(nèi)，低抗體滴度組與中度組與高滴度組相比，各時期血白蛋白水平明顯升高（P<0.05）；臨床完全緩解、部分緩解的例數(shù)明顯增多（P<0.05）。

二、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（thrombospondintype- 1domain-containing7A，THSD7A）

隨著對PLA2R研究的深入，IMN的其他抗原也相繼被發(fā)現(xiàn)。Tomas等[12]通過對15例PLA2R1抗體陰性的IMN患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其血清中的一種新型蛋白1型THSD7A。這一抗原在參與這項研究的74例PLA2R抗體陽性的IMN患者，76例其他腎小球疾病患者和44例健康對照者的血清中并沒有被檢測出。該研究還發(fā)現(xiàn)THSD7A表達于足細胞足突，并且IgG4是抗THSD7A抗體的主要亞型。研究還發(fā)現(xiàn)THSD7A與PLA2R均表達于足細胞膜上，均含有一個由許多重復(fù)的二硫鍵組成的大型胞內(nèi)區(qū)域和N-糖基化區(qū)域。這表明THSD7A與PLA2R是存在諸多共同之處。

Tomas等[9]通過對3例IMN患者隨訪發(fā)現(xiàn)，血清抗THSD7A抗體滴度與疾病活動性相關(guān)，在接受免疫抑制治療后，患者血清抗THSD7A抗體與尿蛋白均逐漸下降。這表明抗THSD7A抗體可作為IMN患者特別是血清抗PLA2R抗體陰性的IMN患者診斷及疾病活動判斷的新指標(biāo)。

李佳寧[10]等通過選取128例IMN患者（其中抗PLA2R抗體陽性31例，陰性97例），17例SMN患者，28例非MN腎小球疾病患者以及40例健康對照。共篩選出4例抗THSD7A抗體陽性患者，4例患者均為IMN。這說明抗THSD7A抗體在IMN的診斷中具有一定特異性。這表明雖然抗THSD7A抗體在IMN患者中陽性率較低，但是抗THSD7A抗體在IMN與非MN腎小球疾病鑒別診斷過程中具有一定意義。但是目前針對THSD7A的報道仍較少，其抗原特性及致病機制等有待更多研究。

小結(jié)

膜性腎病是臨床引起成人腎病綜合征最常見的病因之一，特發(fā)性膜性腎病屬于原發(fā)性膜性腎病，其起病隱匿，一般無前驅(qū)感染和疾病，目前確診主要依靠腎活檢穿刺術(shù)，但是腎活檢屬于有創(chuàng)操作，尚存在禁忌證及一定的風(fēng)險，因此血清學(xué)標(biāo)志的發(fā)現(xiàn)及進一步研究對于特發(fā)性膜性腎病具有重要意義，其在臨床上易于檢測，對于特發(fā)性膜性腎病的早期發(fā)現(xiàn)，療效觀察及判斷預(yù)后都具有重要意義。

參考文獻：

[1] Jr B L，Bonegio R G，Lambeau G，et al. M型磷脂酶A2受體作為特發(fā)性膜性腎病的靶抗原[J]. 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，2009，361（1）：11.

[2] Jr B L，Salant D J. 膜性腎病：新的征程和新的道路.[J]. 國際腎臟病雜志，2010，77（9）：765-770.

[3] Svobodova B，Honsova E，Ronco P，et al. 腎活檢是PLA2R相關(guān)性膜性腎病回顧性診斷的敏感手段[J]. 腎臟透析移植雜志，2013，28（7）：1839-44.

[4] Yu D，Li J，He F，et al. PLA2R-AB在特發(fā)性膜性腎病診斷中的診斷準(zhǔn)確性：Meta分析[J]. PloS one，2014，9（8）：e104936.

[5] 徐靚，邵鳳民，朱清，等. 血清抗磷脂酶A2受體抗體在特發(fā)性膜性腎病治療中的意義[J]. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，8（22）：27-29.