3—氨基—3—苯丙醇的合成

摘要：達泊西汀之前是一種用來治療抑郁癥的選擇性5-經色胺再吸收抑制劑，但是相關醫學臨床試驗數據證明其治療男性早泄（PE）療效非常顯著，有很廣闊的市場前景。3-氨基-3-苯丙醇是合成達泊西汀的醫藥中間體，為了提高達泊西汀的收率，合成它的中間體顯得至關重要。本文以廉價的苯甲醛和丙二酸為原料，整個反應過程條件溫和易控制，本實驗通過改變反應物投料比和溶劑，找到最適合合成 3-氨基-3-苯丙醇的實驗方法。

關鍵詞：達泊西汀；3-氨基-3-苯丙醇；合成方法

1緒論

達泊西汀（dapoxetine）是第一個特意針對治療PE開發研究的五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）藥物，雖然它和其他的（SSRIs）類藥物具有相似的藥理作用，但是它卻具有獨特的藥代動力學和藥效學，這使其成為一種新的治療PE的藥物。3-氨基-3-苯丙醇是合成達泊西汀的醫藥中間體，但在3-氨基-3-苯丙醇的合成過程中常面臨收率偏低的現象。因此，找到一種高收率的合成方法，具有十分廣闊的市場。

2、本文選擇的3-氨基-3-苯丙醇的合成方法

2.1 3-氨基-3-苯丙酸的合成

3-氨基-3-苯丙酸的合成，這步反應一共做了二次，反應步驟如下：

第一次合成3-氨基-3-苯丙酸，改變了乙酸銨的投料比，在250mL三頸瓶中加入I 00mL95%乙醇做溶劑，然后依次加入苯甲醛10.6g（0.lmol），乙酸銨16.96g（0.22mol），丙二酸10.4g（0.1 mol），控制水浴溫度為80oC，回流冷凝，剛開始反應體系是白色渾濁物，2.5h反應物體系變澄清呈淡黃色，在反應4h后有白色渾濁固體產生，并一直不溶，反應12h后，經薄層色譜檢測，苯甲醛已反應完全，反應完成后，將體系冷卻至室溫，然后過濾，用冷乙醇洗滌濾餅3次，得到的濾餅再經水重結晶提純，然后將濾餅干燥得到6.77g白色固體3-氨基-3-苯基丙酸，收率為35.4%。

第二次合成3-氨基-3-苯丙酸，溶劑由95%乙醇改變為工業乙醇，在250mL三頸瓶中加入163mL工業乙醇做溶劑，然后依次加入苯甲醛17.3g（0.l63mol），乙酸銨27.7g（0.3586 mol），丙二酸17g（0.163 mol），控制水浴溫度為70oC，回流冷凝，剛開始反應體系是白色渾濁物，2.5h反應物體系變澄清呈淡黃色，在反應4h后有白色渾濁固體產生，并一直不溶，反應12h后，經薄層色譜檢測，苯甲醛已反應完全，反應完成后，將體系冷卻至室溫，然后過濾，用冷乙醇洗滌濾餅3次，得到的濾餅再經水重結晶提純，然后將濾餅干燥得到11.17g白色固體3-氨基-3-苯基丙酸，收率為41%。

2.2 3-氨基-3-苯丙醇的合成

3-氨基-3-苯丙醇的合成，這步反應一共做了兩次，反應步驟如下：

第一次合成3-氨基-3-苯丙醇，在100mL三口燒瓶中加入50ml止無水四氫吠喃，稱取硼氫化鈉2.3g（0.06mo1），加入其中使其溶解，然后再加入5.0g{0.03 mol）3-氨基-3-苯基丙酸，攪拌20 min后，置于在冰浴下，稱取7.6 g（0.03 mol）碘，將其溶解在25mL四氫映喃中，然后用恒壓滴液漏斗，將溶有碘的混合液慢慢滴加到反應體系中，注意控制滴速，反應過程中釋放大量氣體，在滴加中碘混合液加入反應體系中顏色由深變淺變成白色，滴加完約 30min，氣體逐漸不在放出，然后加熱回流，反應6h后，反應完畢，冷卻至室溫，在冰浴下慢慢滴加無水甲醇8ml出去未反應的硼氫化鈉直至物氣體產生，室溫攪拌30min，蒸除溶劑，冰浴下加入20%的氫氧化鈉50mL，加熱攪拌3h，然后用100mL二氯甲烷分批萃取，收集有機相，用2.0g無水硫酸鎂干燥，過濾出去干燥劑，蒸去二氯甲烷，產物用正己烷重結晶，得到3.45g白色晶體為3-氨基-3-苯基丙醇，收率76%。

第二次合成3-氨基-3-苯丙醇，在500mL三口燒瓶中加入130ml止無水四氫吠喃，稱取硼氫化鈉6.17g（0.162mo1），加入其中使其溶解，然后再加入13.0g{0.086 mol）3-氨基-3-苯基丙酸，攪拌20 min后，置于在冰浴下，稱取19.8 g（0.086 mol）碘，將其溶解在65mL四氫映喃中，然后用恒壓滴液漏斗，將溶有碘的混合液慢慢滴加到反應體系中，注意控制滴速，反應過程中釋放大量氣體，在滴加中碘混合液加入反應體系中顏色由深變淺變成白色，滴加完約 30min，氣體逐漸不在放出，然后加熱回流，反應6h后，反應完畢，冷卻至室溫，在冰浴下慢慢滴加無水甲醇17ml出去未反應的硼氫化鈉直至物氣體產生，室溫攪拌30min，蒸除溶劑，冰浴下加入20%的氫氧化鈉130mL，加熱攪拌3h，然后用100mL二氯甲烷分批萃取，收集有機相，用9.0g無水硫酸鎂干燥，過濾出去干燥劑，蒸去二氯甲烷，產物用正己烷重結晶，得到9.7g白色晶體為3-氨基-3-苯基丙醇，收率82.3%。

3 結論

本課題主要是來研究探索出一條能夠適宜工業化規模化生產的工藝路線，本實驗選擇的合成路線選擇使用了廉價易得的反應原料，合成路線簡單，條件溫和容易控制，這將對于實現產品成本降低、污染降低、綠色工藝，產生巨大的商業收益，以及良好的社會和環境效應。探索研究理想的達泊西汀醫藥中間體合成路線工藝，并使其實現有效的產業化應用，這將對于推進該藥在中國的上市以及實現其產業化具有積極深遠的作用，并對人類的健康和社會的和諧做出貢獻。

參考文獻：

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