乙型肝炎相關(guān)性慢加(亞)急性肝衰竭與全身炎癥反應(yīng)綜合征的臨床分析*

張茜茜 康夢(mèng) 唐丹 孫克偉

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科 (湖南 長(zhǎng)沙, 410007)

全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是指由于感染或非感染因素誘發(fā)的機(jī)體免疫產(chǎn)生的過度炎癥、凝血及削弱的纖溶反應(yīng)的一種臨床過程[1]。其中因感染引起的SIRS被稱為膿毒癥(sepsis)，是導(dǎo)致危重病患者發(fā)生多器官功能障礙綜合征(MODS)和死亡的重要原因。慢加(亞)急性肝衰竭(ACLF)患者合并SIRS后死亡率極高，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但普遍認(rèn)為與機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)關(guān)系密切, 是過度炎癥反應(yīng)與代償性抗炎反應(yīng)之間失衡的結(jié)果。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理SIRS可延緩疾病的進(jìn)展，對(duì)于ACLF患者的救治十分重要。目前關(guān)于HBV-ACLF合并SIRS的研究甚少，本文通過回顧性研究分析158例乙型肝炎相關(guān)性慢加(亞)急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者合并SIRS的情況，了解SIRS對(duì)HBV-ACLF患者病情的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性研究湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科/感染性疾病科和中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院傳染科2012年9月至2014年2月的HBV-ACLF住院患者158例，其中男139例，女19例，年齡20～65歲，平均(39.51±10.36)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組制定的《肝衰竭診療指南》[2]。SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國(guó)胸腔醫(yī)師學(xué)會(huì)與危重病醫(yī)學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①體溫>38℃或<36℃；②心率(HR)>90次/分；③呼吸(R)>20次/分鐘或動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)<32mmHg；④白細(xì)胞>12×109/L或<4×109/L或幼稚型白細(xì)胞>10%，其中每項(xiàng)各為1分，當(dāng)SIRS分值≥2分時(shí)，診斷為SIRS。

1.3 研究方法 首先研究HBV-ACLF患者SIRS總體發(fā)生率；其次按照SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)將HBV-ACLF患者分為SIRS組與非SIRS組，分析兩組患者一般情況(年齡、性別、疾病分期、基礎(chǔ)疾病、誘因)、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、腎功能、凝血功能、電解質(zhì)、空腹血糖)以及病情轉(zhuǎn)歸的差異。

2 結(jié) 果

2.1 HBV-ACLF患者SIRS發(fā)生情況 158例HBV-ACLF患者中有72例發(fā)生SIRS，發(fā)生率為45.6%。

2.2 兩組患者一般情況

2.2.1 年齡、性別 72例SIRS 患者中，男63例(87.5%)，女9例(12.5%)，平均(39.51±10.36)歲。86例非SIRS患者中，男76例(88.37%)，女10例(11.63%)，平均(38.87±8.69)歲。兩組在性別、年齡上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.2 基礎(chǔ)疾病、疾病分期情況 見表1。

2.2.3 SIRS誘因 72例SIRS患者中，有58例(80.56%)因感染引起，且感染部位以腹腔為主，依次為原發(fā)性腹膜炎31例，呼吸系感染11例、消化系統(tǒng)感染9例、敗血癥5例、泌尿系統(tǒng)感染2例。其次為消化道出血8例(11.11%)、其他誘因6例(8.33%)。

表1 兩組患者基礎(chǔ)疾病及疾病分期情況比較 [n(%)]

與慢性乙型肝炎組比較，*P<0.05；與早期組比較，△P<0.05

2.3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況 SIRS 組患者出現(xiàn)并發(fā)癥的概率明顯大于非SIRS組(P<0.05)。SIRS組出現(xiàn)肝性腦病共13例(18.06%)、肝腎綜合征18例(25%)、電解質(zhì)紊亂41例(56.94%)均明顯高于非SIRS組的肝性腦病共5例(5.81%)、肝腎綜合征7例(8.14%)、電解質(zhì)紊亂22例(25.58%)(P<0.05)。

2.4 兩組患者肝功能、腎功能、凝血功能檢測(cè)情況 見表2。

2.5 兩組患者電解質(zhì)、空腹血糖(BG)檢測(cè)結(jié)果 見表3。結(jié)果提示SIRS組電解質(zhì)紊亂發(fā)生率高于非SIRS組，其中以低鈉血癥最為常見。SIRS組Na(130.36±5.75)明顯低于非SIRS組(134.98±6.01)(P<0.05)；SIRS組K、CL、BG低于非SIRS組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者電解質(zhì)、空腹血糖比較

與非SIRS組比較，*P<0.05

2.6 SIRS對(duì)病情轉(zhuǎn)歸的影響 SIRS組患者和非SIRS組第1周和第2周的死亡率均為0；在8周的用藥觀察期及12周的隨訪期內(nèi)，SIRS組患者累計(jì)死亡率均明顯高于非SIRS組(P<0.05)。從第3周到第8周是患者死亡的高峰期，隨訪至12周時(shí)兩組患者的總體病死率分別為34.72%和15.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者累計(jì)死亡率比較圖

表2 兩組患者肝功能、腎功能、凝血功能情況比較

與非SIRS組比較，*P<0.05

3 討 論

肝衰竭患者的醫(yī)院感染率高，常可誘發(fā)和(或)加重肝腎綜合征、肝性腦病、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥而降低患者的生存率。SIRS作為重要的病理生理基礎(chǔ)參與了ACLF病情的演進(jìn)。ACLF發(fā)病機(jī)制可用“PIRO”來進(jìn)行闡述[4]。

相關(guān)研究表明，SIRS在急性肝衰竭(ALF)中的發(fā)生率為50%左右[5]，在慢性肝衰竭(CLF)、肝硬化中的發(fā)生率為30%～50%[6]。本研究結(jié)果提示，158例HBV-ACLF患者，SIRS發(fā)生率為45.6%，提示許多HBV-ACLF患者體內(nèi)存在持續(xù)過高的炎癥反應(yīng)，而患者體內(nèi)由于大量促炎癥因子的釋放導(dǎo)致SIRS的發(fā)生。

本研究表明，基礎(chǔ)疾病為乙型肝炎肝硬化的HBV-ACLF患者SIRS發(fā)生率明顯高于基礎(chǔ)疾病為慢性乙型肝炎的患者(P<0.05)。這可能與肝硬化本身易合并SIRS有關(guān)。馮紅萍等[7]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者SIRS發(fā)生率為33.3%。研究表明，肝衰竭患者存在免疫受損，輔助細(xì)菌移位和促發(fā)細(xì)菌在腸道內(nèi)過度生長(zhǎng)的情況。肝功能損害可導(dǎo)致內(nèi)毒素和細(xì)菌發(fā)生移位，從而引起細(xì)胞因子和炎癥因子的釋放，發(fā)生SIRS，而SIRS又可進(jìn)一步加重肝損害，形成惡性循環(huán)[8]。

明確引起HBV-ACLF患者發(fā)生SIRS的原因，并盡量避免其誘因，可降低HBV-ACLF患者的病死率。在HBV-ACLF患者中，誘發(fā)SIRS的因素是多方面的，本研究72例SIRS患者中，58例(80.56%)由感染引發(fā)，感染是HBV-ACLF患者發(fā)生SIRS最常見誘因。ACLF患者合成能力下降顯著，機(jī)體Kupffer細(xì)胞數(shù)量明顯減少, 消化道、呼吸道和泌尿系統(tǒng)黏膜的屏障功能減弱，機(jī)體免疫功能明顯下降。同時(shí)由于肝臟解毒能力明顯下降，致使致病菌及其產(chǎn)生的毒素不能被有效清除。呼吸道、腸道、泌尿系統(tǒng)等腔道的正常菌群移位至體循環(huán)和肺部等, 感染遠(yuǎn)處組織器官，從而出現(xiàn)呼吸道、消化系統(tǒng)感染及敗血癥等。

當(dāng)并發(fā)SIRS后機(jī)體的自毀性炎癥和持續(xù)性高代謝狀態(tài)可加重肝臟及其他器官組織的損害，形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，SIRS組患者出現(xiàn)并發(fā)癥的概率明顯大于非SIRS組。SIRS組患者出現(xiàn)頻率最高的并發(fā)癥為電解質(zhì)紊亂，其次為肝腎綜合征，再次為肝性腦病共13例(18.06%)，且三種并發(fā)癥的發(fā)生率均明顯高于非SIRS組患者。肝臟是人體內(nèi)代謝最為活躍的器官,在維持水電解質(zhì)、酸堿平衡中有一定作用。ACLF患者易發(fā)生內(nèi)環(huán)境紊亂,從而造成水電解質(zhì)和酸堿代謝失衡。SIRS并發(fā)肝腎綜合征的機(jī)制可能為：①內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子及脂類炎性介質(zhì)等合成增加，引起腎血管強(qiáng)烈收縮，致腎血流灌注不足，從而導(dǎo)致肝腎綜合征的發(fā)生；②白介素等增加，致使內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮增多，使得內(nèi)臟血管擴(kuò)張，從而導(dǎo)致有效循環(huán)血容量下降，誘發(fā)肝腎綜合征[9]。肝性腦病是肝衰竭患者的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,可顯著影響患者的預(yù)后[10]。當(dāng)HBV-ACLF患者合并SIRS時(shí)，機(jī)體釋放大量的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等，可使血腦屏障通透性增強(qiáng),血氨濃度上升；其中TNF-α可促使IL-6的產(chǎn)生增多，使毛細(xì)血管的通透性增強(qiáng)，從而引起腦水腫加重；TNF-α還可引起谷氨酰胺增多，芳香氨基酸增加，致假神經(jīng)遞質(zhì)增加, 發(fā)生肝性腦病[11、12]。

肝臟在凝血因子的合成及代謝中起重要作用，同時(shí)還是合成纖溶酶原及纖溶酶原激活物的抑制物的器官，當(dāng)發(fā)生肝衰竭時(shí)大部分凝血因子水平下降，并可發(fā)生原發(fā)性纖溶亢進(jìn)，患者的APTT、PT、TT均可延長(zhǎng)[13]。PT 延長(zhǎng)，進(jìn)行性PLT減少等，均提示并發(fā)凝血功能異常[14]。凝血功能障礙存在于SIRS的整個(gè)病理過程，是SIRS發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵因素；SIRS所引起的彌散性血管內(nèi)凝血是MODS的重要的甚至是致死性的因素[15]。

美國(guó)胸腔醫(yī)師學(xué)會(huì)與危重病醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)于SIRS的定義缺乏具有特異性的可以量化的指標(biāo),這可能是因?yàn)镾IRS的病程是一動(dòng)態(tài)的序貫反應(yīng)。特別是有肝硬化基礎(chǔ)的ACLF患者很難使用此SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橛衅⒐δ芸哼M(jìn)的患者WBC常常低于4×109/L，在炎癥發(fā)生時(shí)也不高于12×109/L；并且這部分患者往往伴隨高動(dòng)力循環(huán)，有些常規(guī)使用了β受體阻滯劑，而β受體阻滯劑會(huì)減慢心率；合并有肝性腦病的患者，其呼吸頻率加快，也會(huì)影響診斷的準(zhǔn)確性。也許非成熟粒細(xì)胞(幼稚型白細(xì)胞)比例是確診HBV-ACLF患者合并SIRS的有效指標(biāo)。因此，如何修訂HBV-ACLF合并SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，探索一些新型指標(biāo)，對(duì)SIRS進(jìn)行早期診斷和治療，動(dòng)態(tài)評(píng)估其預(yù)后，對(duì)于提高HBV-ACLF患者救治水平有著十分重要的意義。本課題創(chuàng)新性地利用CLIF-SOFA評(píng)分、MELD評(píng)分對(duì)HBV-ACLF并發(fā)SIRS患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，HBV-ACLF并發(fā)SIRS患者在確診合并SIRS時(shí)，死亡患者CLIF-SOFA評(píng)分、MELD評(píng)分均明顯高于非死亡患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且CLIF-SOFA評(píng)分對(duì)HBV-ACLF合并SIRS患者的預(yù)后預(yù)測(cè)性高于MELD評(píng)分。其原因可能是基礎(chǔ)疾病為乙型肝炎肝硬化的患者更容易并發(fā)SIRS，前面我們研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于基礎(chǔ)疾病為乙型肝炎肝硬化的ACLF患者，CLIF-SOFA評(píng)分對(duì)于預(yù)后的預(yù)測(cè)性較好。提示CLIF-SOFA評(píng)分對(duì)HBV-ACLF合并SIRS患者預(yù)后評(píng)估具有重要意義。利用CLIF-SOFA評(píng)分可較早地篩選出HBV-ACLF合并SIRS高危患者(即預(yù)后不良患者)，進(jìn)行及時(shí)、積極地干預(yù)治療，對(duì)提高HBV-ACLF患者的生存率具有重要意義。

[1] 王和賢,卞邦健, 楊軍,等.多發(fā)傷全身炎癥反應(yīng)綜合癥與多器官功能不全的臨床研究[J].中華臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐雜志,2004,3(1)：13:15.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組．肝衰竭診治指南(2012年版) [J].中華臨床感染病雜志，2012，5(6)：321-327．

[3] Bone RC, Balk RA, Cerra FB,etal.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis[J]. Chest, 1992,101(6)：1644-1655.

[4] Jalan R，Gines P，Olson JC，etal．Acute on chronic liver failure[J]．J Hepatol，2012，57(6)：1336-1348．

[5] Clinical Thabut D，Massanl J，Canglof A，etal．Model for end-stage liver disease score and systemic inflammatory response are major prognostic factors in patients with cirrhosis and acute functional renal failure[J].Hepatology，2007，46(6)：1872-1882．

[6] Foreman MG，Mannino DM，Moss M．Cirrhosis as a risk factor for sepsis and death?：analysis of the national hospital discharge survey[J].Chest，2003，124：1016-1020．

[7] 馮紅萍，王婉，孫艷君，等. 肝硬化合并全身炎癥反應(yīng)綜合征臨床分析[J].肝 臟，2014,19(9)：679-680.

[8] 周應(yīng)生，劉樹人，陳漢先，等．慢性肝病患者腸道通透性和炎癥因子變化的研究[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2011，16(3)：217-220.

[9] 苗強(qiáng)、聶鑫、高寶秀，等.全身炎癥反應(yīng)與肝腎綜合征關(guān)系的研究[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2013,16(1)：38-40.

[10] 張耿林,高志臭.乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的免疫學(xué)特征及治療策略[J].中國(guó)病毒病雜志，2011，1(6)：5-8.

[11] Blei AT. Infection, inflammation and hepatic encephalopathy, synergism redefined[J]. J Hepatol,2004,40(2):327-330.

[12] 劉向利,孔陽,王和平.全身炎癥反應(yīng)綜合征在重型肝炎病例中的意義[J]. 實(shí)用醫(yī)技雜志，2006,13(2)：269-270.

[13] Sabaté A. The coagulation disorders of severe liver disease. [J] Clin Adv Hematol Oncol，2013，11(3):166-168.

[14] 劉曉燕,胡瑾華,王慧芬，等,1977例急性、亞急性、慢加急性肝衰竭患者的病因與轉(zhuǎn)歸分析[J].中華肝臟病雜志，2008,16(10):772-775.

[15] Bauer I, Bauer M, Raddatz A,etal.Influence of gender on stimulated cytokine response in patients of severe sepsis [J]. Anaesthesist, 2006, 55(5)：515-527.