晚期NSCLC患者不同血清前梯度蛋白2含量梯度與EGFR-TKI聯(lián)合化療的療效及預(yù)后的相關(guān)性

岳紅紅, 趙 亮, 姜 威

(武警總醫(yī)院, 1. 過敏反應(yīng)科; 2. 醫(yī)務(wù)部, 北京, 100039)

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晚期NSCLC患者不同血清前梯度蛋白2含量梯度與EGFR-TKI聯(lián)合化療的療效及預(yù)后的相關(guān)性

岳紅紅1, 趙 亮2, 姜 威2

(武警總醫(yī)院, 1. 過敏反應(yīng)科; 2. 醫(yī)務(wù)部, 北京, 100039)

非小細(xì)胞肺癌; 前梯度蛋白2; 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑; 預(yù)后

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)主要治療方式是化療，對于晚期NSCLC患者其治療效果不佳。近年來研究[1]發(fā)現(xiàn)，分子靶向藥物EGFR-TKI在晚期以及復(fù)發(fā)性NSCLC中有著良好的抗腫瘤效果。EGFR突變與臨床療效有一定的相關(guān)性，但由于EGFR突變檢測較復(fù)雜，在臨床上難以開展。因此，需要尋找一個新的替代標(biāo)志物來判斷EGFR-TKI的療效。研究[2]發(fā)現(xiàn), AGR2的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，被認(rèn)為是一個很有前途的早期診斷和判定預(yù)后的標(biāo)志性基因。本研究通過觀察治療前血清AGR2水平與EGFR-TKI聯(lián)合化療療效的關(guān)系，探討AGR2水平與晚期NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月—2015年1月在本院住院治療的肺癌患者88例，均經(jīng)病理及影像學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，其中男58例，女30例, ≤60歲38例, >60歲50例，年齡41～78歲，平均54.7歲; 腺癌54例，鱗癌34例; 低分化癌36例，中分化癌32例，高分化癌20例; 根據(jù)2009年肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn), Ⅲ期47例, Ⅳ期41例。臨床上有可測量的病灶, Karnofsky評分>60分，預(yù)計(jì)生存期>3個月，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常; 治療前1個月內(nèi)未行其他抗腫瘤治療。對照組為同時期健康體檢者40例，男22例，女18例，年齡30～76歲，平均52.2歲。

1.2 治療方法及療效評價

所有患者采用GP化療方案：吉西他濱1 000 mg/m2, 靜脈滴注，第1、8天; 順鉑35 mg/m2, 靜脈滴注，第1～3天。21 d為1個周期，至少應(yīng)用2個周期。患者服用鹽酸厄洛替尼150 mg/次, 1次/d。化療期間，常規(guī)監(jiān)測血壓和心率，并給予對癥支持治療。治療3個月后觀察患者治療前后生活質(zhì)量改善情況(采用卡氏生活質(zhì)量狀態(tài)評分KPS); 按WHO實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD), 以(CR+PR+SD)為疾病控制率(DCR)。所有患者進(jìn)行隨訪。腫瘤無進(jìn)展生存期(PFS)為開始對腫瘤進(jìn)行治療到腫瘤出現(xiàn)繼發(fā)性生長的時間。總生存期(OS)的定義是指從化療開始至因任何原因引起死亡的時間。末次隨訪時間(2015年12月30日)為隨訪截止日期。

1.3 血清AGR2水平檢測

NSCLC患者于化療前及化療2個療程結(jié)束后及健康對照者在清晨空腹采集靜脈血5 mL, 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法檢測AGR2，AGR2 ELISA試劑盒購自USCLIFE公司，嚴(yán)格按檢測說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，治療前后KPS評分采用配對設(shè)計(jì)兩樣本比較的t檢驗(yàn)，兩組間的比較采用t檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制無疾病進(jìn)展時間曲線和生存曲線，采用Log-rank法統(tǒng)計(jì)分析生存差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本組88例NSCLC患者，總DCR為62.5%(55/88)。根據(jù)年齡、性別、吸煙史及AGR2水平分析EGFR-TKI聯(lián)合化療療效的差異，見表1。治療后患者平均KPS評分(78.2±3.8)分，顯著高于治療前KPS評分(63.1±4.5)分(t=8.674,P=0.000)。NSCLC患者治療前血清AGR2水平(13.57±5.43)ng/mL, 顯著高于正常對照組(4.62±1.38)ng/mL(t=7.421,P=0.000)。NSCLC患者治療后血清AGR2水平為(8.47±4.24)ng/mL, 顯著低于化療前水平(t=4.368,P=0.003)。將患者血清AGR2水平分成≤5 ng/mL、5～≤15 ng/mL、>15 ng/mL, 分析其對PFS的影響，結(jié)果見表1。將患者血清AGR2水平分成≤5 ng/mL、5～≤15 ng/mL、>15 ng/mL, 分析其對OS的影響, 3組患者的中位生存時間分別為7.5個月、10.8個月和6.7個月。

表1 晚期NSCLC患者療效療效

與有吸煙比較, *P<0.05;

與5～15 ng/mL比較, #P<0.05。

3 討 論

分子靶向藥物逐漸成為晚期NSCLC治療的重要手段之一。已有研究[3]證實(shí), EGFR-TKI應(yīng)用于晚期NSCLC的臨床治療具有良好的效果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), EGFR突變與EGFR-TKI治療晚期NSCLC的療效密切相關(guān), NCCN指南已經(jīng)把EGFR基因突變陽性作為一線使用EGFR-TKI的先決條件。由于目前EGFR突變檢測受到許多因素如實(shí)驗(yàn)室技術(shù)水平、價格等因素的制約，臨床上無法廣泛開展。因此，尋找一種新的替代或輔助EGFR突變檢測到生物標(biāo)志物就顯得尤為重要。吳月明[4]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)采用GP治療晚期NSCLC的DCR為45.3%。在本研究中，作者采用EGFR-TKI聯(lián)合GP化療治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示, 88例患者中，總DCR為62.5%(55/88)。提示EGFR-TKI聯(lián)合GP化療能有效提高其臨床治療效果。此外，治療后患者的KPS 評分較治療前顯著提高。表明EGFR-TKI聯(lián)合GP化療能顯著改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

AGR2是最早從乳腺癌細(xì)胞系MCF7的cDNA文庫中篩選出非洲爪蟾xAG2(Xenopus anterior gradient-2)的同源基因，在健康人群中, AGR2表達(dá)極低，甚至檢測不到，在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等腫瘤中均有過量表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。Chung等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在I期肺癌患者中，血清AGR2水平高于平均值(AUC= 0.858)。血清AGR2陽性表達(dá)與術(shù)后復(fù)發(fā)、預(yù)后不良有關(guān)。Alavi等[7]研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的NSCLC患者均有AGR2表達(dá)，并且AGR2水平是年輕患者總生存期一個很好的預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示, NSCLC患者治療前AGR2水平明顯高于正常對照組，這與上述的研究結(jié)果相一致，提示血清AGR2水平與腫瘤的惡性程度有關(guān)。其原因可能是由于腫瘤細(xì)胞過度分泌AGR2釋放入血所致。

Narumi等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AGR2可以作為反映肺腺癌患者EGFR基因突變的輔助標(biāo)志物，也是肺腺癌細(xì)胞EGFR-TKI治療敏感性潛在的標(biāo)志物。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，在NCI-H460肺癌細(xì)胞系中, AGR2表達(dá)減少破壞了EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。AGR2也是治療腫瘤的潛在的靶點(diǎn)。在本研究中，作者依據(jù)健康對照者及肺癌患者AGR2水平，按5、15ng/mL為分界點(diǎn)進(jìn)行分組，晚期NSCLC患者給予EGFR-TKI聯(lián)合化療后，血清AGR2水平較治療前明顯降低，并且5～15 ng/mL組患者，與AGR2≤5 ng/mL和>15 ng/mL組患者相比, DCR、PFS和MST均明顯增加。血清AGR2水平與療效及預(yù)后有關(guān)。但是，當(dāng)AGR2水平>15 ng/mL時，與AGR2≤5 ng/mL時相比, DCR并未明顯增加。這些患者AGR2更高，但對EGFR-TKI聯(lián)合化療的治療敏感性變差, PFS和OS明顯縮短。究其原因，目前尚不清楚。現(xiàn)有的研究[10]認(rèn)為, AGR2一方面促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤轉(zhuǎn)移，另一方面，增加了對化療藥物的耐受性。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，在多種人類腫瘤細(xì)胞中, AGR2通過上調(diào)DUSP10, 抑制p38 MAPK和p53磷酸化，從而阻止腫瘤細(xì)胞凋亡。采用RNAi 技術(shù)特異地剔除AGR2基因，可明顯減少肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[12]。因此，作者推測, AGR2水平越高，惡性程度越高，更快的出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致患者更差的預(yù)后或者產(chǎn)生耐藥性。

綜上所述，血清AGR2水平梯度在晚期NSCLC采用EGFR-TKI聯(lián)合化療中具有重要的預(yù)測及預(yù)后價值。對于晚期NSCLC患者可以參考AGR2水平來選擇EGFR-TKI治療，但本研究仍存在一些不足之處，如樣本量少，單個中心來源的病例，有待于進(jìn)一步加大樣本量、多中心臨床研究等方法來進(jìn)一步證實(shí)。

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R 734.2

A

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