luminal B型晚期乳腺癌臨床病理特征及預后分析*

鄭雅方 賈勇圣 郎榮剛 佟仲生

luminal B型晚期乳腺癌臨床病理特征及預后分析*

鄭雅方 賈勇圣 郎榮剛 佟仲生

目的：探討luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床病理特征及預后因素。方法：收集2008年6月至2013年6月天津醫科大學腫瘤醫院收治的206例luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床資料，回顧性分析其臨床病理特征及影響預后的因素。結果：206例患者中HER-2陽性型54例（26.2%），HER-2陰性型152例（73.8%）。其中HER-2陽性型患者中Ki-67＞30%為57.4%（31/54），較HER-2陰性型的55.9%（85/152）高，差異具有統計學意義（P＜0.01）；HER-2陽性型患者中無病生存期（disease free survival，DFS）＜36個月為79.6%（43/54），較HER-2陰性型的65.1%（99/152）高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。206例患者的中位生存期為25（2.1～85.0）個月，是否合并內臟轉移、一線解救化療療效、是否行解救內分泌治療是luminal B型晚期乳腺癌患者的獨立預后因素（P＜0.05）。結論：luminal B型晚期乳腺癌患者中，HER-2陽性型中的Ki-67指數比HER-2陰性型更高，且更易在3年內發生復發、轉移。合并內臟轉移、一線解救化療時病情進展、未行解救內分泌治療是影響luminal B型晚期乳腺癌患者不良預后的獨立因素。

乳腺癌 分子分型 復發 轉移 治療 預后

2011年St.Gallen共識提出，根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）和細胞增殖標志Ki-67的表達情況，將乳腺癌分為luminal A型、luminal B型、HER-2過表達型和三陰性乳腺癌［1］，luminal A和luminal B型統稱為lu?minal型。不同分子亞型的乳腺癌預后具有顯著性差異，luminal型乳腺癌中luminal B較luminal A型預后差［2］。未治療的luminal B型乳腺癌的總生存期與HER-2過表達型及三陰性乳腺癌相似［3］，luminal B型乳腺癌ER相關基因低表達，但增殖基因高表達，導致該型乳腺癌的治療效果欠佳［4-5］。luminal B型乳腺癌自身的復雜性及不良預后給臨床工作帶來較大挑戰，該型乳腺癌的研究尚較少，本研究通過回顧性分析206例luminal B型晚期乳腺癌的臨床病理特征及預后因素，為臨床個體化治療提供更多的理論依據。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2008年6月至2013年6月天津醫科大學腫瘤醫院收治的206例luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床病理資料。入選標準：女性，原發單側乳腺癌，出現復發和（或）轉移，臨床病理資料齊全，完成隨訪。腫瘤復發和（或）轉移部位經B超、CT、核磁、放射性核素掃描或PET-CT證實。排除男性乳腺癌、原發雙乳癌及合并其他惡性腫瘤病史者、臨床病理資料不完善者。符合luminal B型乳腺癌的標準如下：1）ER和（或）PR陽性，HER-2陰性，Ki-67≥14%（HER-2陰性型）；2）ER和（或）PR陽性，HER-2陽性（HER-2陽性型）。ER、PR采用免疫組織化學方法檢測，陽性細胞≥10%定義為陽性。HER-2使用國際公認的ASCO/CAP指南推薦的評分系統，HER-2免疫組織化學方法染色0或（+）評定為陰性，（+++）評定為陽性，（++）者采用熒光原位雜交技術（FISH）進行驗證。本研究所有患者的分子分型均經病理科醫生證實。

1.2 方法

通過門診、住院檢查及電話相結合的方式進行隨訪，隨訪截止至患者死亡或2016年6月15日。無病生存期（disease free survival，DFS）指從確診開始至出現任何部位復發轉移的時間。復發轉移后總生存期（metastases-overall survival，M-OS）指從出現任何部位復發轉移至因任何原因死亡或末次隨訪的時間。療效評價根據WHO標準，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD），其中完全緩解和部分緩解統稱為有效緩解（CR+PR）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。各組數據間的比較采用χ2檢驗，應用Kaplan-Meier法進行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床病理特征

206例患者中，除首次診斷為Ⅳ期的18例患者外，其余188例均接受乳腺癌根治術或改良根治術（91.3%），患者的中位年齡為46（23～73）歲。病理類型以浸潤性導管癌為主、占90.3%（186/206），原發腫瘤大小主要集中在T2期、占53.9%（111/206），組織學分級以Ⅱ級為主、占85.0%（175/206），Ki-67指數＞30%者居多、占56.3%（116/206），大部分患者DFS＜36個月、占68.9%（142/206），見表1。

表1 206例Luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床病理特征 n（%）Table 1 Clinicopathological characteristics of 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer n(%)

2.2 不同亞型的臨床病理特征比較

206例患者中HER-2陽性型為54例（26.2%），HER-2陰性型為152例（73.8%）。對不同亞型患者的年齡、病理類型、腫瘤大小、淋巴結轉移情況、臨床分期、組織學分級、激素受體狀態進行比較，差異均無統計學意義。HER-2陽性型與HER-2陰性型相比，Ki-67指數及DFS差異具有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 206例Luminal B型晚期乳腺癌患者的臨床病理特征 n（%）（續表1）Table 1 Clinicopathological characteristics of 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer n(%)

2.3 復發轉移特征

206例患者的中位復發年齡為49（26～77）歲，中位DFS為23（0～90）個月。首次確診復發轉移時，部位單發者占42.7%（88/206），多發者占57.3%（118/206）。出現復發轉移后，98.5%（203/206）接受了化療，57.8%（119/ 206）接受了內分泌治療，14.6%（30/206）接受了放療。接受解救化療患者中，（CR+PR）占31.0%（63/203），SD占53.7%（109/203），PD占15.3%（31/203）。

2.4 預后

全組患者的中位M-OS為25（2.1～85.0）個月。無內臟轉移及合并內臟轉移患者的中位M-OS分別為37.4和33.4個月，差異具有統計學意義（P＜0.05，圖1A）；一線解救化療療效評價為（CR+PR）、SD和PD患者的中位M-OS分別為42.6、34.4和21.3個月，療效為（CR+PR）及SD患者的中位M-OS明顯優于PD者（P＜0.05，圖1B）；行解救內分泌治療和未行解救內分泌治療患者的中位M-OS分別為38.6和21.7個月，差異具有統計學意義（P＜0.05，圖1C）。單因素分析顯示，腫瘤大小、是否合并內臟轉移、首發轉移部位數目、一線解救化療療效、是否行解救內分泌治療均與luminal B型晚期乳腺癌患者的預后相關（P＜0.05，表2）。Cox多因素分析顯示，是否合并內臟轉移、一線解救化療療效、是否行解救內分泌治療是luminal B型晚期乳腺癌的獨立預后因素（P＜0.05，表3）。

圖1 luminal B型晚期乳腺癌患者內臟轉移、一線解救化療療效及解救內分泌治療的生存比較Figure 1 Comparison of M-OS in visceral metastases,first-line chemotherapeutic effect,and palliative endocrine therapy among patients with advanced luminal B-like breast cancer

表2 206例luminal B型晚期乳腺癌患者預后的單因素分析Table 2 Univariate analyses of prognosis in 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer

表2 206例luminal B型晚期乳腺癌患者預后的單因素分析（續表2）Table 2 Univariate analyses of prognosis in 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer

表3 luminal B型晚期乳腺癌患者預后的Cox多因素分析Table 3 Multivariate analyses of prognosis in 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer

3 討論

luminal B型乳腺癌是一類異質性疾病，分為HER-2陽性和HER-2陰性兩個亞型，由于研究方法、地域以及人群種屬的不同，各分子亞型構成比例不盡相同。國外文獻報道，約20%luminal B型乳腺癌為HER-2陽性［6］，本研究中HER-2陽性型占26.2%（54/ 206）。

luminal B型乳腺癌淋巴結轉移情況較分散［7］，其中HER-2陽性型腋窩淋巴結轉移率高于HER-2陰性型［8］，且該型乳腺癌的組織學分級和Ki-67指數較高［9］。本研究中，HER-2陽性型患者的腋窩淋巴結轉移率高于HER-2陰性型，但差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究患者組織學分級主要集中在Ⅱ級，Ki-67＞30%者所占比例最高，其中HER-2陽性型中高指數Ki-67所占的比例較HER-2陰性型高，差異具有統計學意義（P＜0.01）。國外文獻報道，luminal型乳腺癌復發和（或）轉移的時間較其他分子分型晚，但luminal B型乳腺癌的DFS卻較短［10］。本研究68.9%（142/206）患者中，HER-2陽性型較HER-2陰性型患者更易在3年內發生復發和（或）轉移。

一般認為，轉移性乳腺癌的中位M-OS為2～3年，不同分子分型的患者的預后存在差別，本研究患者的中位M-OS為2.1年。遠處轉移是影響乳腺癌患者預后的重要因素之一，復發轉移的部位和數目與預后密切相關。有文獻報道，多發性轉移或內臟轉移的中位生存時間較無內臟轉移者短，單發性轉移是預后良好的指標［11］。本研究中，多發性轉移及合并內臟轉移患者的中位M-OS較單發性轉移及無內臟轉移者短，差異均具有統計學意義，與上述研究結果一致。luminal B型乳腺癌Ki-67指數截斷值的選取，目前仍存在爭議。2011年St.Gallen共識提出以14%作為區分luminal A和luminal B型的截斷值。2013年St.Gallen共識將該截斷值改為20%。目前有文獻指出，“最佳”的Ki-67截斷值是不存在的，臨床上應該把Ki-67作為一個反映腫瘤增殖的連續指標［12］。本研究中，Ki-67＞30%與Ki-67為14%～30%的患者相比，3年生存率有降低的趨勢，提示Ki-67指數較高的luminal B型乳腺癌患者預后較差。

晚期乳腺癌患者最常用化療及內分泌治療［13-14］。本研究多數患者首次復發轉移后接受蒽環和（或）紫衫類化療方案，療效為（CR+PR）及SD患者的中位M-OS明顯長于PD者，患者一線化療的療效提高可延長改善患者生存。芳香化酶抑制劑內分泌治療藥物的應用可明顯提高乳腺癌患者的生存率［15］，luminal B型乳腺癌屬于激素受體陽性乳腺癌，對內分泌治療較敏感，本研究發現復發轉移后接受內分泌治療患者的預后明顯優于未接受內分泌治療者。因此，內分泌治療是luminal B型晚期乳腺癌的重要治療方法之一。

綜上所述，luminal B型乳腺癌自身分子表達復雜，HER-2陽性型中的Ki-67指數比HER-2陰性型更高，且更易在3年內發生復發、轉移。是否合并內臟轉移、轉移后一線化療療效及是否行內分泌治療是影響luminal B型晚期乳腺癌的獨立預后因素，對判斷luminal B型晚期乳腺癌患者的預后及制定個體化治療方案具有重要的指導意義。

[1]Goldhirsch A,Wood WC,Goates AS,et al.Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St.Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J].Ann Oncol,2011,22(8):1736-1747.

[2]He ZY,Wu SG,Yang Q,et al.Breast cancer subtype is associated with axillary lymph node metastasis:a retrospective cohort study [J].Medicine(Baltimore),2015,94(48):e2213.

[3]Hu Z,Fan C,Oh DS,et al.The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms[J].BMC Genomics,2006,7:96.

[4]Harbeck N,Thomssen C,Gnant M.St.Gallen 2013:brief preliminary summary of the consensus discussion[J].Breast Care(Basel), 2013,8(2):102-109.

[5]Gy?orffy B,Sch?fer R.Meta-analysis of gene expression profiles related to relapse-free survival in 1,079 breast cancer patients[J]. Breast Cancer Res Treat,2009,118(3):433-441.

[6]Wirapati P,Sotiriou C,Kunkel S,et al.Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer:toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures[J].Breast Cancer Res,2008, 10(4):R65.

[7]Zhu X,Ying J,Wang F,et al.Estrogen receptor,progesterone receptor,and human epidermal growth factor receptor 2 status in invasive breast cancer:a 3,198 cases study at National Cancer Center, China[J].Breast Cancer Res Treat,2014,147(3):551-555.

[8]Van Calster B,Vanden Bempt I,Drijkoningen M,et al.Axillary lymph node status of operable breast cancers by combined steroid receptor and HER-2 status:triple positive tumours are more likely lymph node positive[J].Breast Cancer Res Treat,2009,113(1):181-187.

[9]Tran B,Bedard PL.Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets[J].Breast Cancer Res,2011,13(6):221.

[10]Vici P,Pizzuti L,Natoli C,et al.Triple positive breast cancer:a distinct subtype[J]?Cancer Treat Rev,2015,41(2):69-76.

[11]Li ZH,Hu PH,Tu JH,et al.Luminal B breast cancer:patterns of recurrence and clinical outcome[J].Oncotarget,2016,7(40):65024-65033.

[12]Denkert C,Budczies J,von Minckwitz G,et al.Strategies for developing Ki67 as a useful biomarker in breast cancer[J].Breast,2015,24 (Suppl 2):67-72.

[13]Ren Z,Li Y,Hameed O,et al.Prognostic factors in patients with metastatic breast cancer at the time of diagnosis[J].Pathol Res Pract, 2014,210(5):301-306.

[14]Giordano SB,Gradishar W.Breast cancer:updates and advances in 2016[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2017,29(1):12-17.

[15]Rugo HS,Rumble RB,Macrae E,et al.Endocrine therapy for hormone receptor-positive metastatic breast cancer:American Society of Clinical Oncology Guideline[J].J Clin Oncol,2016,34(25):3069-3103.

（2016-11-10收稿）

（2017-02-09修回）

Clinicopathological features and prognostic factors of patients with advanced luminal B-like breast cancer

Yafang ZHENG,Yongsheng JIA,Ronggang LANG,Zhongsheng TONG

Zhongsheng TONG;E-mail:tonghang@medmail.com.cn
Department of Breast Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy(Ministry of Education),Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China This work was supported by the National Science and Technology Pillar Program(No.2015BAI12B00)

Objective:To analyze the clinicopathological features and prognostic factors of advanced luminal B-like breast cancer.Methods:The clinicopathological features and prognostic factors of 206 patients with advanced luminal B-like breast cancer treated in our hospital between June 2008 and June 2013 were retrospectively analyzed.Results:Among 206 cases,human epidermal growth factor receptor 2(HER2)positive subtype was found in 54 cases(26.2%),whereas the negative subtype was found in 152 cases(73.8%).The proportion of Ki-67＞30%in HER-2 positive subtype was significantly higher(57.4%;31/54)than that in HER-2 negative subtype (55.9%;85/152;P＜0.01).The percentage of disease-free survival＜36 months in HER-2 positive subtype was dramatically higher (79.6%;43/54)than that in HER-2 negative subtype(65.1%;99/152;P＜0.05).The median overall survival of metastasis was 25(2.1-85.0)months.Multivariate analysis revealed that visceral metastases,first-line salvage chemotherapeutic effect,and palliative endocrine therapy were the independent predictors of survival in advanced luminal B-like breast cancer(P＜0.05).Conclusion:Among patients with advanced luminal B-like breast cancer,HER-2 positive subtype was more commonly diagnosed with higher Ki-67 index, quicker and easier recurrence,and metastasis within three years than HER-2 negative subtype.Visceral metastases,poor effect of firstline salvage chemotherapy,and not receiving palliative endocrine therapy were independent factors of poor prognosis for the survival of advanced luminal B-like breast cancer.

breast cancer,molecular classification,recurrence,metastasis,treatment,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.04.298

天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心（天津市300060）

*本文課題受國家科技支撐計劃項目（編號：2015BAI12B00）資助

佟仲生 tonghang@medmail.com.cn

鄭雅方 專業方向為乳腺癌的綜合治療及腫瘤信號轉導通路機制等基礎研究。

E-mail：229872698@qq.com