阿帕替尼治療胃癌1例

王薇 孫紅

·病例報告與分析·

阿帕替尼治療胃癌1例

王薇 孫紅

阿帕替尼 靶向治療 胃癌

患者男性，64歲，主因“確診胃癌晚期1年余”于2015年8月就診于北京大學腫瘤醫院中西醫結合暨老年腫瘤科。患者于2014年7月出現上腹部不適，完善腹部CT示：胃底占位，考慮Borrmann 2型胃癌，腹腔內多發腫大淋巴結，考慮轉移；腹膜后多發小淋巴結，轉移不除外；肝臟內多發占位，考慮轉移。2014年7月30日于北京大學腫瘤醫院檢查胃鏡示：胃底前壁及穹窿部可見潰瘍型腫物，潰瘍深，表面覆白苔，周圍黏膜呈火山口樣隆起；胃竇部淺潰瘍?；顧z病理示：（胃底）低分化腺癌，Lauran分型顯示彌漫型，免疫組織化學顯示：HER-2（+）。PET-CT示：胃底部胃壁增厚并代謝異常活躍，考慮為惡性病變（胃癌）；胃小彎側及胃左動脈旁多發淋巴結轉移；多發肝轉移。故明確診斷為胃底低分化腺癌Ⅳ期。既往史示：高血壓病5年余，最高達140～150/90 mmHg，服用拜新同治療，血壓維持120～130/80 mmHg，近半年未服用降壓藥物，血壓基本正常。既往治療史：患者于2014年8月11日起行S1+ DDP方案化療5個周期（替吉奧60 mg bid d1～d14，順鉑60 mg/m2100 mg d1，21 qd），2個周期評效為部分緩解（partial re?sponse，PR），4個周期維持PR，因患者第4個周期化療期間消化道反應Ⅲ度，故第5個周期化療順鉑減量20%（替吉奧60 mg bid d1～d14，順鉑50 mg/m290 mg d1，21 qd），患者第5個周期化療消化道反應仍Ⅲ度、血小板抑制Ⅱ度，給予對癥止吐治療及巨和粒升血小板治療，但患者血小板恢復慢，故第6個周期化療脫落，末次化療時間為2014年12月30日，無進展生存期（progression free survival，PFS）近6個月。2015年2月患者復查提示疾病進展（progressive disease，PD），于2015年2月9日行DXL化療4個周期（多西他賽35 mg/m260 mg d1、d8，21 qd），化療期間白細胞抑制Ⅰ度，給予口服升白細胞藥物治療后恢復，2個周期評效病情穩定（stable disease，SD），4個周期綜合評效PD，PFS近3個月。于2015年5月8日起行CPT-11+Xeloda方案化療1個周期（伊立替康100 mg/m2180 mg d1、d8，卡培他濱900 mg/m21.5 g口服bid d1～d14，21 qd），化療期間腹瀉Ⅱ度、骨髓抑制Ⅳ度，合并粒缺性發熱，于第12 d中止化療，給予GCSF、GMCSF升白細胞治療、給予泰能抗炎治療、給予易蒙停、澀痢固腸丸、培菲康、整腸生止瀉治療后逐漸恢復。2015年6月25日患者曾復查提示肝臟大部分病灶縮小，此后中藥治療。入院后診治經過：2015年8月5日復查提示PD，PFS近3個月?；颊哂?015年8月17日開始服用甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）850 mg qd治療。服藥第2 d出現高熱，伴有惡心、嘔吐、腹痛，考慮腸道感染可能性大，暫停阿帕替尼治療，并給予抗炎治療及退熱治療?；颊唧w溫逐漸降低，停藥1周后于2015年8月25日再次開始服用阿帕替尼425 mg qd治療，未見明顯不良反應。此劑量服用12 d后，于2015年9月6日加量至阿帕替尼675 mg qd治療，逐漸出現血壓升高，開始服用拜新同、牛黃降壓丸等降壓藥物治療，血壓控制于130/80～140/ 90 mmHg。2015年9月22日患者復查評效PR（RECIST標準）。2015年9月23日患者檢查血常規，因血小板降至55× 109/L，停藥2周，給予巨和粒升血小板治療，待恢復后于2015年10月8日再次開始服用阿帕替尼治療，劑量減至500 mg qd，此劑量服用37 d，期間出現低熱、反酸、燒心、胃痛、ALT輕度升高、手足皮膚反應、疲乏、納差、腹瀉，對癥治療并于2015年11月13日開始減量至425 mg qd治療。減量后患者無發熱、血小板減少，仍有輕度反酸、燒心、胃痛，仍有手足皮膚反應，耐受性良好。2015年11月19日進行3個月復查評效PD（肝臟病灶增大，但仍較阿帕替尼治療前縮小）（圖1～3），PFS達3個月余?；颊呃^續服用阿帕替尼425 mg qd并出院。2016年1月11日患者最后一次門診隨診，因一般情況較差，建議患者停止服用阿帕替尼治療。

圖1 阿帕替尼治療前MRI表現Figure 1 MRI before treatment with apatinib

圖2 阿帕替尼治療1個月時MRI表現Figure 2 MRI at 1 month after treatment with apatinib

圖3 阿帕替尼治療3個月時MRI表現Figure 3 MRI at 3 months after treatment with apatinib

小結 阿帕替尼的療效：阿帕替尼上市適應證為晚期胃癌三線及三線以上的治療。根據Ⅱ期臨床研究報道，安慰劑對照組的mPFS為1.4個月，阿帕替尼850 mg qd組為3.7個月，阿帕替尼425 mg bid組為3.2個月［1］。另一項Ⅲ期臨床研究報道安慰劑對照組的mPFS為1.8個月，阿帕替尼850 mg qd組為2.6個月［2］。本例患者為四線治療，PFS達到3個月，且服藥劑量遠低于850 mg，說明患者從中獲益明顯。

阿帕替尼不良反應：阿帕替尼常見的不良反應包括兩個方面［3］：1）血液學不良反應（包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少）；2）非血液學不良反應（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、疲乏、腹瀉）。其不良反應的處理可參照《阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識》［3］：1）出現1～2級的不良反應可以維持原劑量；2）出現3～4級不良反應建議暫停用藥，待不良反應恢復到≤1級，下調一個劑量后繼續用藥?；颊咧委熎陂g出現血小板抑制Ⅲ度，經過停藥、升血小板治療、減量阿帕替尼等措施，未再出現明顯血小板下降，即是按照共識的方式進行處理。

另外，患者服用阿帕替尼過程中出現血壓升高，上述共識對此的防治建議：美國國家癌癥研究所（NCI）心血管毒性小組推薦，在使用VEGF/VEGFR抑制劑治療開始前，應當明確患者的基線血壓；在治療過程中，保持血壓穩定和血壓＜140/90 mmHg。應當從用藥前開始血壓監測，貫穿于整個治療過程，尤其是治療初期的2周內，要求進行每日監測。因此，對于原有高血壓病的患者，在給予阿帕替尼治療前，必須遵循個體化的原則應用降壓藥，預先使血壓得以良好控制（血壓＜140/90 mmHg）；但是對于血壓正常的患者，不推薦預防性降壓治療。

患者在服用阿帕替尼期間出現的手足綜合征、疲乏、腹瀉，在共識中無特異性治療手段，本例患者采用中藥治療，有一定療效，提示中藥可能是阿帕替尼不良反應處理的重要方式之一，但是仍需要進一步的臨床研究證實。

[1]Li J,Qin SK,Xu JM,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallel-arm,phaseⅡtrial[J].JCO,2013,31(26): 3219-3225.

[2]Li J,Qin SK,Xu JM,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled phaseⅢtrial of Apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].JCO,2016,34(13):1448-1454.

[3]Qin SK,Li J.Clinical application expert consensus for the treatment of gastric cancer using apatinib[J].Chin Clin Oncol,2015,20(9):842-847.[秦叔逵,李 進.阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識[J].臨床腫瘤學雜志,2015,20(9):842-847.]

（2016-09-29收稿）

（2017-02-15修回）

（編輯：武斌 校對：周曉穎）

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.04.136

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫結合暨老年腫瘤科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室（北京市100142）

孫紅 sunhong2273@163.com

王薇 專業方向為常見實體瘤的中西醫結合治療以及癌痛藥物治療。

E-mail：beilou207@163.com