卵巢腫瘤脂質代謝的研究進展

謝海霞+楊曉煜

摘要：卵巢癌作為婦科惡性腫瘤之一，嚴重威脅女性的健康。卵巢癌的病因不清，近年的研究顯示脂肪酸在卵巢腫瘤細胞轉化及增殖過程中起重要作用，本文是關于該問題目前的研究進展及可能的機制作一綜述。

關鍵詞：卵巢腫瘤；脂質代謝；研究進展

Abstract：Ovarian cancer as one of gynecological malignancies，a serious threat to women's health.Ovarian cancer is unclear，in recent years，studies have shown that fatty acids play an important role in the process of ovarian tumor cell transformation and proliferation.This paper is a review of the current research progress and possible mechanism of this problem.

Key words：Ovarian neoplasms；Lipid metabolism；Research progress

婦科惡性腫瘤死亡的首要原因是卵巢癌[1]，其發病因素不清，但環境和內分泌影響在卵巢癌致病因素中最受重視。根據其流行病學和病因學調查，其發病高危因素有：①環境因素：工業發達國家及上層社會婦女卵巢癌發病率高，可能與飲食中高膽固醇有關。另外，電離輻射及石棉、滑石粉會影響卵母細胞而增加誘發卵巢腫瘤的機會，吸煙及維生素A、C、E的缺乏也可能與發病有關；②內分泌因素：卵巢腫瘤多發生在未產婦或未生育婦，妊娠對卵巢腫瘤似有對抗作用，認為每日排卵所致卵巢表層上皮細胞反復破損與卵巢腫瘤發生有關。在所有的高危因素中，腫瘤細胞的生長與脂肪酸密切相關。脂肪酸合成是合成代謝的能量儲存通路，近年的研究結果提示多種腫瘤細胞轉化及增殖的關鍵過程與其密切相關。脂質是具有重要生物學功能的大分子，包括能量產生、信號轉導、細胞生長及分化，脂質代謝紊亂與許多疾病相關，其中包括冠心病、高血壓、肥胖、糖尿病。它是引起癌癥高發病率的最主要物質，特別是在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌。據研究，許多脂質與卵巢癌的發生、發展有密切的聯系。比如：25-羥基膽固醇、溶血磷脂酸（LPA）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）、血小板激活因子（PAF）、脂肪酸合酶（FAS）等。卵巢腫瘤自身脂質介質的異常表達，以及內分泌激素的紊亂，導致脂質代謝的異常，但迄今為止，與脂代謝紊亂的關系尚不明確。本文是關于該問題目前的研究進展及可能的機制作一綜述。

1 25-羥基膽固醇

25-羥基膽固醇是維生素D3的活性代謝形式，對人體一系列生理活動起重要的調節作用。1，25（OH）2D3的缺失會導致佝僂病和骨軟化，對磷酸鹽和鈣的穩態也有重要的影響[2]。早在20世紀80年代初期，Eisman JA[3]等發現維生素D3分布在正常和惡性組織上，進一步的研究發現1，25（OH）2D3在癌性和正常組織中有抗增殖和抗分化的作用，它是通過阻止G1期向S期的轉化來抑制正常細胞和腫瘤細胞的生長，使細胞的分化停止在G1期[5]。超生理劑量的1，25（OH）2D3和EB1089，一種1，25（OH）2D3甾體的類似物，抑制多種卵巢癌細胞株的增殖，包括OVCAR3，并減少OVCAR3在裸鼠移植小鼠上的生長[5]。1，25（OH）2D3調節一系列與卵巢癌的生長和發育相關的基因的表達，比如說內皮細胞的分化，溶血磷脂酸G蛋白偶聯受體，the CXC chemokines GRO-β，GRO-γ and IL-8[6-8]。雌激素受體α在乳腺腫瘤、卵巢腫瘤中調節基因表達及生長是由25-羥基膽固醇誘導的[9]。

2 溶血磷脂酸（LPA）

溶血磷脂酸是一種細胞間磷脂類信號分子，它通過G蛋白偶聯受體引起多種生物學效應。有實驗證實，卵巢上皮性癌細胞可以產生LPA，LPA又可促進卵巢癌細胞生長、黏附和轉移，并參與血管生成的調節及細胞耐藥的形成[10]。國外研究發現正常人血漿LPA水平很低，卵巢癌患者的腹水及血漿LPA水平顯著升高，而在其他腫瘤患者，如白血病、乳癌，血漿LPA增高不明顯[11]。LPA作用于卵巢癌細胞CAOV3后可以促進細胞的增殖、遷移、侵襲和分泌生長因子，LPA具有促進卵巢癌浸潤轉移的作用[12]。據文獻，LPA通過誘導增殖、生長、分化的基因，包括COX-2、MMP-2等的表達促進卵巢癌細胞的發展、進展及代謝[13]。LPA在EC細胞的增殖和入侵中起重要的調節作用，同時具有刺激分泌uPA和MMP-7的作用[14]。LPA具有扮演自分泌、旁分泌的潛在作用，能反式激活EGF受體。EGF、LPA在OVCAR3、SKOV3人類卵巢癌細胞株中能刺激 LPA的產生[15]。Mandi M等研究發現，LPA在腫瘤細胞內環境中影響腫瘤進展是通過粘附分子等起作用的，比如說claudin-1，同時也報道LPA在卵巢癌的表達預示不好的結局[16]。

3 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）

PPAR在許多過程中起作用，比如類固醇生成、血管生成、細胞循環、調亡、脂類代謝[17]，這些過程對正常的卵巢功能起重要作用。PPAR的三種亞型，α、β、γ均在卵巢組織中表達，最為顯著的是PPARγ只在顆粒細胞發展成卵子的過程中表達，并且接受黃體生成素的調節。雖然從PPAR家族發現以來已經對它了解許多，但關于它在卵巢組織中的作用卻知之甚少。過氧化物酶體增殖物激活受體γ是一種配體激活轉錄因子核激素受體超家族的成員，PPARγ激動劑抑制許多類型的癌癥的增長[18]。羅格列酮顯著抑制SKOV3的生存，并使其停止在G1期而誘導細胞凋亡，這種生長抑制是通過激活PPARγ下調c-myc mRNA和蛋白的表達起作用的[19]。Melichar B等發現盡管PPARγ在EOC細胞系中的表達有所不同，CDDO在所有檢測的細胞系中有相似的生長抑制作用，表明CDDO在體外的抗腫瘤作用是由PPARγ獨立的機制介導的[20]。

4 脂肪酸合酶

脂肪酸合酶（Fatty Acid Synthase，FAS）是一種多功能的復合酶，是合成脂肪酸的關鍵酶，FAS位于細胞胞漿內，是一種大分子蛋白復合物[21]。Kusakabe[22]等的研究結果發現，FAS較高表達基本上集中分布于脂質代謝程度高的細胞，如脂肪細胞、黃體、肝細胞等。Gormus U等發現Fas受體在大量組織中廣泛表達，并且FasL在免疫系統中高度表達，同時在免疫特區如眼、腦等也表達較多[23]。FasR是一種細胞表面受體，激活時觸發細胞凋亡，FasR在卵巢惡性上皮細胞中較良性細胞表達降低，這個表明卵巢上皮癌與Fas誘導的凋亡的敏感性降低可能與有關[24]。Syed V等發現孕酮誘導永生正常和惡性的卵巢表面上皮細胞的凋亡與FasL的表達增強有關，孕酮誘導OVCA細胞及HOSE細胞是通過活化的Caspase-8-啟動Fas/FasL的信號轉導通路[25]。

綜上所述，脂質代謝與卵巢癌的發生與發展有密切的關系，關于FAS、PPAR、LPA在腫瘤的作用機制已成為卵巢癌等惡性腫瘤的重要研究方向，卵巢癌的病因及機理不清，積極探尋脂質代謝在卵巢腫瘤中的作用，有利于我們尋找卵巢癌的病因及發病機制，并為卵巢癌的治療找到新的突破口。

參考文獻：

[1]Dunfield L.Risk Factors for Ovarian Cancer：An Overview with Emphasis on Hormonal Factors[J].Journal of Toxicology&Environmental Health Part B，2008，11（3-4）：301-321.

[2]蔡潭溪，劉平生，楊福全，等.脂質組學研究進展[J].生物化學與生物物理進展，2010，37（2）：121-128.

[3]Lee E J，Mircean C，Shmulevich I，et al.Insulin-like growth factor binding protein 2 promotes ovarian cancer cell invasion[J].Molecular Cancer，2005，4（1）：7.

[4]Torng P，Lee Y，Huang C，et al.Insulin-like growth factor binding protein-3（IGFBP-3）acts as an invasion-metastasis suppressor in ovarian endometrioid carcinoma[J].Oncogene，2008，27（15）：2137-2147.

[5]Zhang X，Jiang F，Li P，et al.Growth suppression of ovarian cancer xenografts in nude mice by vitamin D analogue EB1089[J].Clinical Cancer Research，2005，11（1）：323-328.

[6]Fishman D A.Lysophosphatidic acid enhances epithelial ovarian carcinoma invasion through the increased expression of interleukin-8[J]. Gynecologic Oncology，2004，95（2）：314-322.

[7]Raghuwanshi S K，Nasser M W，Chen X，et al.Depletion of beta-arrestin-2 promotes tumor growth and angiogenesis in a murine model of lung cancer[J].Journal of Immunology，2008，180（8）：5699-5706.

[8]Hu Y L，Tee M K，Goetzl E J，et al.Lysophosphatidic acid induction of vascular endothelial growth factor expression in human ovarian cancer cells[J].Journal of the National Cancer Institute，2001，93（10）：762-768.

[9]Lappano R，Recchia A G，Francesco E M D，et al.The Cholesterol Metabolite 25-Hydroxycholesterol Activates Estrogen Receptor α-Mediated Signaling in Cancer Cells and in Cardiomyocytes[J].Plos One， 2012，6（1）：79-89.

[10]繆經瑞，宋靜慧，呂有勇.上皮性卵巢腫瘤患者中血漿溶血磷脂酸的檢測[J].內蒙古醫學雜志，2010，42（11）：1295-1296.

[11]Shen Z，Wu M，Elson P，et al.Fatty acid composition of lysophosphatidic acid and lysophosphatidylinositol in plasma from patients with ovarian cancer and other gynecological diseases[J].Gynecologic Oncology， 2001，83（1）：25-30.

[12]王輝，吳小華.溶血磷脂酸對卵巢癌細胞CAOV3生長轉移的影響[J].現代腫瘤醫學，2010，18（11）：2118-2120.

[13]Symowicz J，Adley B P，Woo M M，et al.Cyclooxygenase-2 functions as a downstream mediator of lysophosphatidic acid to promote aggressive behavior in ovarian carcinoma cells[J].Cancer Research，2005，65（6）：2234-42.

[14]Wang F Q，Ariztia E V，Boyd L R，et al.Lysophosphatidic acid （LPA） effects on endometrial carcinoma in vitro proliferation，invasion，and matrix metalloproteinase activity[J].Gynecologic Oncology，2010，117（1）：88-95.

[15]Snider A J，Zhang Z，Xie Y，et al.Epidermal growth factor increases lysophosphatidic acid production in human ovarian cancer cells：roles for phospholipase D2 and receptor transactivation[J].Ajp Cell Physiology， 2010，298（298）：C163-70.

[16]Murph M M，Liu W，Yu S，et al.Lysophosphatidic Acid-Induced Transcriptional Profile Represents Serous Epithelial Ovarian Carcinoma and Worsened Prognosis[J].PLoS ONE，2009，4（5）：e5583.

[17]Komar C M.Peroxisome proliferator-activated receptors（PPARs） and ovarian function--implications for regulating steroidogenesis，differentiation，and tissue remodeling[J].Reproductive Biology&Endocrinology，2005，3（1）：41.

[18]Yang Y C，Tsao Y P，T.-C.H O，et al.Peroxisome proliferator–activated receptor-γ agonists cause growth arrest and apoptosis in human ovarian carcinoma cell lines[J].International Journal of Gynecological Cancer Official Journal of the International Gynecological Cancer Society，2007，17（2）：418-425.

[19]Ren Q C，Peng Z L，Tan X. [Proliferation and apoptosis effect of rosiglitazone on human ovarian cancer cell line SKOV3][J].Journal of Sichuan University（Medical Science Edition），2009，40（2）：217-222.

[20]Shamseddine A A，Airola M V，Hannun Y A.Roles and regulation of neutral sphingomyelinase-2 in cellular and pathological processes.[J].Advances in Biological Regulation，2014，57：24-41.

[21]盧晨，羊惠君，史愷，等.脂肪酸合成酶基因表達調控[J].四川解剖學雜志，2009，17（2）：31-35.

[22]Kusakabe T，Maeda M，Hoshi N，et al.Fatty acid synthase is expressed mainly in adult hormone-sensitive cells or cells with high lipid metabolism and in proliferating fetal cells[J].Journal of Histochemistry& Cytochemistry，2000，48（5）：613-622.

[23]Gormus U，Ergen A H，Dalan B，et al.Fas-1377AG and FasL-844 TC gene polymorphisms and epithelial ovarian cancer[J].Anticancer Research，2007，27（2）：991-994.

[24]Reed J，Hakam A，Nicosia S V，et al.Significance of Fas receptor protein expression in epithelial ovarian cancer[J].Human Pathology，2005，36（9）：971-976.

[25]Syed V，Ho S M.Progesterone-induced apoptosis in immortalized normal and malignant human ovarian surface epithelial cells involves enhanced expression of FasL[J].Oncogene，2003，22（44）：6883-90.

編輯/楊倩