二甲雙胍對大腸癌防治作用的研究進展

楊海燕，陳安海(遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003)

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二甲雙胍對大腸癌防治作用的研究進展

楊海燕，陳安海
(遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003)

二甲雙胍是目前使用最為普遍的口服降糖藥物之一，其降糖以外的抗腫瘤作用逐漸被人們認知，二甲雙胍能抑制多種類型腫瘤進展，其中包括大腸癌。二甲雙胍對大腸癌的防治作用主要通過以下方面：激活AMPK途徑、抑制腫瘤血管生成、免疫調節、增強腫瘤細胞對化療藥物敏感性及抑制腫瘤干細胞等。長期大量實驗性研究證實二甲雙胍對大腸癌防治均有一定療效，因此二甲雙胍有望成為新一代抗腫瘤藥物。但由于目前多數二甲雙胍對大腸癌防治的臨床研究均存在明顯偏倚性、隨機對照試驗極少、循證醫學依據尚且不足，因此關于二甲雙胍是否應繼續用于大腸癌防治的問題存在廣泛爭議。

大腸癌；大腸腺瘤；二甲雙胍

近年來，我國糖尿病發病逐漸呈現年輕化態勢，而糖尿病的發生不僅會引起糖尿病相關并發癥，且能增加大腸癌發生風險。二甲雙胍屬于雙胍類藥物，最初主要從植物山羊豆中提取，后經人工合成了多種胍類衍生物，經幾十年臨床驗證，最終只有二甲雙胍于1995年在美國批準上市。現已成為2型糖尿病患者使用最為廣泛藥物的口服降糖藥物之一。二甲雙胍除了降糖外，還能改善胰島素抵抗用于治療代謝綜合異常綜合征(MRS)，控制體質量、血脂及血壓，改善血液高凝狀態，降低心血管疾病發生率，同時研究[1，2]還表明，二甲雙胍能降低大腸癌發生風險。在大腸癌的預防作用中，諸多研究已表明阿司匹林對結直腸癌預防有確切效應，且大腸癌臨床應用指南中已明確表明阿司匹林可作為大腸癌一級預防性藥物，但長期使用不良反應較大，能引起較為嚴重的心血管疾病。而二甲雙胍使用廣泛、不良反應小且價格低廉、耐受性良好，對大腸癌有預防及治療作用，但因目前相關的臨床研究存在明顯偏倚性，而隨機對照性研究極少，循證醫學證據仍不足，故仍有廣泛爭議。現就二甲雙胍在大腸癌防治中的作用研究進展綜述如下。

1 大腸癌流行病學特點

據全球癌癥數據統計，大腸癌在發達國家男性發病率排名第3位，女性排名第2位，在發展中國家男性排名第5位，女性排名第4位[3]。據2016年美國癌癥學會(ACS)統計數據估計美國人口在2016年大腸癌新發病人數約134 490例，其中男性新發病例約708 60例，死亡病例約260 20例，女性新發病例約636 70例，死亡病例約231 70例，男性大腸癌發病率及病死率僅次于前列腺癌、肺癌，女性的發病率及病死率僅次于乳腺癌、肺癌，均位于美國人口癌癥發病率及病死率第3位[4]。陳萬青等[5]研究表明大腸癌在我國癌癥中的發病率及病死率均位于第5位。

2 二甲雙胍對大腸癌的預防作用

目前研究認為大腸癌變路徑有兩條：其一是正常黏膜-異常隱窩灶(ACF)-腺瘤-癌變，其二是正常黏膜-ACF-癌變。可見ACF是大腸癌最早的生物學標志物，亦是目前光學技術能觀察到最早的黏膜病變。同時Ezuka等[6]研究表明ACF與大腸癌發生有密切關系。因此對ACF形成的阻斷是對大腸癌的最早預防手段。Hosono等[7]通過臨床隨機對照雙盲試驗證實了低劑量二甲雙胍(250 mg/d)使用1個月后與對照組相比，ACF數量較實驗前明顯減少，或是病灶范圍明顯縮小，證實了二甲雙胍對大腸癌早期預防的療效。

腺瘤被認為是大腸癌的癌前病變，對其早期發現、診斷及治療是大腸癌預防有效手段之一。基于此，二甲雙胍對腺瘤性息肉預防效應在實驗性研究中已得到眾多研究者的肯定。在臨床應用中，部分學者通過回顧性研究亦證實二甲雙胍能有效預防2型糖尿病患者腺瘤的發生及復發[8～10]。日本學者Takuma Higurashi等[1]經1年研究觀察評估了小劑量二甲雙胍對非糖尿病患者無明顯不良反應，同時證實二甲雙胍組腺瘤患病率明顯低于安慰劑組，其兩組相對危險度RR為0.6。這項研究不僅證實了二甲雙胍能預防非糖尿病患者大腸癌發生，而且還補充了二甲雙胍僅用于2型糖尿病患者大腸癌預防的局限。在臨床實踐中，諸多學者通過回顧性研究，證實了二甲雙胍的使用與大腸癌發生率降低密切相關[11，12]。

3 二甲雙胍對大腸癌的治療作用

流行病學研究表明糖尿病與多種腫瘤發生密切相關，如乳腺癌、子宮內膜癌、肝癌、前列腺癌等，Deng 等[13]研究發現，糖尿病患者罹患大腸癌的風險比非糖尿病患者明顯增高，其相對危險度(RR)為1.26。研究者們通過大量實驗性研究均證實二甲雙胍抗腫瘤作用，并初步了解其抗腫瘤作用機制。但其臨床用于大腸癌治療的研究仍較少，Sui等[14]研究表示單獨使用二甲雙胍并無抗腫瘤細胞生長活性，并不能直接抑制結腸癌細胞的生長、誘導細胞凋亡或自噬及阻滯細胞周期，但其作為AMPK激活劑可增強5-氟尿嘧啶對腫瘤細胞的細胞毒性，從而增強抗腫瘤作用。Miranda等[15]研究認為，二甲雙胍聯合化療藥物治療效果較單用化療藥物效果更佳，其中位生存期更長，同時認為二甲雙胍聯合化療藥物能阻斷腫瘤生長、延緩腫瘤復發,同時能成倍減少化療藥物使用劑量，進而減少化療不良反應及風險。Rattanakorn等[16]最近一項研究表明使用二甲雙胍的大腸癌患者與未使用二甲雙胍的患者10年死亡率分別為9.56%、16.67%，其風險比(HR)=0.404(P<0.01)。Omari等研究[17,18]結論與之相符。

4 二甲雙胍在大腸癌防治中的作用機制

4.1 激活腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途徑 AMPK是通過感受細胞內的能量變化起到相應調節作用，當細胞內AMP/ATP率增高時AMPK途徑被激活。二甲雙胍間接通過呼吸鏈電子傳遞，進而減少ATP合成，使得胞內AMP水平升高，進而激活AMPK[19]。二甲雙胍亦可通過ATM-LKBI-AMPK-mTOR途徑直接激活AMPK發揮抗腫瘤作用[20]。激活的AMPK通過一系列反應激活其下位傳導通路的各種抑癌物質起到抑制實體腫瘤細胞DNA復制、轉錄、翻譯等過程，進而起到腫瘤抑制作用。

4.2 抑制腫瘤血管生成 血管是腫瘤細胞氧氣及營養物質運輸的重要樞紐，抑制血管生成是抑制腫瘤細胞生長又一手段。據研究表明二甲雙胍有阻礙人體內臍靜脈內皮細胞(HUVEC)介導的體外血管生成潛力[21]。同時在動物模型中，二甲雙胍極大地阻斷了血管生成的基底膜顆粒、顯著降低了實體腫瘤中微血管的密度[22]。Wang等[23]研究表明，人表皮生長因子受體(HER2)與血管內皮生長因子(VEGF)表達呈正相關，缺氧誘導因子1α(HIF-1α)能直接調節VEGF表達及分泌，二甲雙胍抑制HER2磷酸化作用，進而抑制HIF-1α活性，間接抑制血管內皮生長因子分泌，從而影響腫瘤血管生成，間接起到腫瘤抑制作用。

4.3 免疫調節 人體免疫系統具有免疫監視、防御及監控作用，由免疫器官及免疫細胞組成，免疫細胞又分為T、B細胞，分別參與細胞免疫及體液免疫反應。T細胞依據其表面分化抗原不同分為CD4+、CD8+兩大亞群。CD8+T細胞可產生多種細胞因子負責腫瘤排斥效應，當機體持續性受到腫瘤細胞或病毒的特異性抗原刺激時，CD8+T細胞會逐漸失去分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ能力，最終消除及凋亡，這個過程稱為免疫耗竭。而Eikawa等[24]研究顯示二甲雙胍能將記憶細胞T(TCM)轉換為效應T細胞進而使CD8+T細胞免于凋亡，保證腫瘤細胞抑制因子持續分泌，從而達到抑制腫瘤生長作用。

4.4 增強腫瘤細胞對化療藥物敏感性 基于三大最新指南[25]指示大腸癌化療仍是以多藥聯合化療方案為基礎并聯合靶向藥物方案，主要包括氟尿嘧啶類的各種聯合化療及采用奧沙利鉑或是伊立替康的方案，加或不加單克隆抗體。多數腫瘤細胞在有氧條件下仍表現活躍的葡萄糖攝取和糖酵解反應，這種現象被稱為Warburg效應。而正是因Warburg效應導致了腫瘤細胞惡性增殖及對化療藥物耐藥。而二甲雙胍能抑制糖酵解途徑關鍵酶進而抑制腫瘤細胞生長。同時亦有研究表明腫瘤細胞耐藥與一種依賴ATP的藥物外排泵有關，這種依賴ATP的藥物外排泵使藥物在細胞內濃度低于腫瘤殺傷濃度，細胞內外藥物濃度重新分布，而致腫瘤細胞對化療藥物不敏感，孫英明等[26]研究表示，二甲雙胍能使這種依賴ATP的藥物外排泵表達受限，從而增強與二甲雙胍聯用的化療藥物在細胞內濃度及細胞對藥物的敏感性,間接增強化療藥物對腫瘤的殺傷作用。

4.5 抑制腫瘤干細胞 腫瘤干細胞是具有干細胞性質的癌細胞，具有自我復制及分化功能，此特性導致腫瘤的復發及轉移。尋找有效選擇性作用于腫瘤干細胞靶向治療性藥物是預防腫瘤復發及轉移的關鍵。Hirsch等[27]證明二甲雙胍聯合化療藥物對多種類型腫瘤均有效，且能有效抑制腫瘤干細胞生長，減低化療藥物使用劑量、延緩腫瘤復發。

綜上所述，二甲雙胍安全性、有效性均得以肯定，有抗腫瘤效應，有望成為防治腫瘤的新一代藥物。但有關二甲雙胍對大腸癌防治療效、有效應用劑量及療程、長期應用安全性、與化療藥物聯合使用時藥物間的相互作用等仍需大樣本多中心隨機對照臨床試驗證實。

[1] Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes:a multicentre double-blind, placebo-controlled,randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2016,17(4):475-483.

[2] He XK, Su TT, Si JM, et al. Metformin Is Associated With Slightly Reduced Risk of Colorectal Cancer and Moderate Survival Benefits in Diabetes Mellitus:A Meta-Analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2016,95(7):e2749.

[3] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015,65(2):87-108.

[4] Rebecca L, Siegel MPH, Kimberly D, et al. Cancer statistics, 2016[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(1):7-30.

[5] Chen W, Zheng R, Zeng H, et al. Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Chin J Cancer Res, 2015,27(1):2-12.

[6] Ezuka A, Sakai EJ, Kawana K, et al. Association between factors associated with colorectal cancer and rectal aberrant crypt foci in humans[J]. Oncol Let, 2015,10(6)3689-3695.

[7] Hosono K, Endo H, Takahashi H, et al. Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial[J]. Cancer Prev Res, 2010,3(9):1077.

[8] Cho HY, Ko BM, Kim SH, et al. Does Metformin Affect The Incidence of Colonic Polyps and Adenomas in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Int Res, 2014,12(2):139-145.

[9] Marks AR, Pietrofesa RA, Jensen CD, et al. Metformin use and risk of colorectal adenoma after polypectomy in patients with type 2diabetes mellitus[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2015,24(11):1692-1698.

[10] Kim YH, Noh R, Cho SY. Inhibitory effect of metformin therapy on the incidence of colorectal advanced adenomas in patients with diabetes[J]. Int Res, 2015,13(2):145-152.

[11] Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, et al. Type 2 diabetes increases and metformin reduces total, colorectal, liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese: a representative population prospective cohort study of 800,000 individuals[J]. BMC Cancer, 2011,11(1):1-10.

[12] Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, et al. Metformin for primary colorectal cancer prevention in patients with diabetes: A case-control study in a US population[J]. Cancer, 2015,121(7):1071-1078.

[13] Deng L, Gui Z, Zhao L, et al. Diabetes mellitus and the incidence of colorectal cancer: an updated systematic review and meta-analysis[J]. Dig Dis Sci, 2012,57(6):1576-1585.

[14] Sui XB, Xu YH, Yang Y. Use of metformin alone Is not associated with survival outcomes of colorectal cancer cell but AMPK activator AICAR sensitizes anticancer effect of 5-fluorouracil through AMPK activation[J]. PLoS One, 2014,9(5):e97781.

[15] Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD. Phase 2 Trial of metformin combined with 5-fluorouracil in patients with refractory metastatic colorectal cancer[J]. Clin Colorectal Cancer, 2016,28(16):1-8.

[16] Rattanakorn K, Mallam D, Roger C, et al. Metformin Has Survival Benefits in Colorectal Adenocarcinoma in an Underserved Population From a Safety Net Hospital[J]. Gastroenterology, 2016,150(4):s248.

[17] Omari A, Abdelkaleq H, Al-Hussaini M, et al. Retrospective evaluation of Middle Eastern patients (pts) with type Ⅱ diabetes mellitus (DM) and colorectal cancer (CRC): Validation of metformin effect on overall survival (OS)[J]. J Clin Oncol, 2014,32(3):478.

[18] Fransgaard T, Thygesen LC, Ismail G. Metformin Increases Overall Survival in Patients with Diabetes Undergoing Surgery for Colorectal Cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2016,23(5):1569-1575.

[19]Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V, et al. Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment[J]. BMC Medicine, 2011,6(9):33.

[20] Vazquez MA, Oliveras FC, Cufí S, et al. Metformin activates an Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM)/Chk2-regulated DNA damage-like response[J]. Cell Cycle, 2011,10(9):1499.

[21] Esfahanian N, Shakiba Y, Nikbin B, et al. Effect of metformin on the proliferation, migration, and MMP-2 and -9 expression of human umbilical vein endothelial cells[J]. Mol Med Rep, 2012,5(4):1068-1074.

[22] Orecchioni S, Reggiani F, Talarico G, et al. The biguanides metformin and phenformin inhibit angiogenesis, local and metastatic growth of breast cancer by targeting both neoplastic and microenvironment cells[J]. Int J Cancer, 2015,136(6):e534-e544.

[23] Wang J, Li G, Wang YC, et al. Suppression of tumor angiogenesis by metformin treatment via a mechanism linked to targeting of HER2/HIF-1α/VEGF secretion axis[J]. Oncotarget, 2015,6(42):44579-44592.

[24] Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, et al. Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015,112(6):1809-1814.

[25] 王貴玉.結直腸癌NCCN、NICE及ESMO指南的對比分析和解讀[J].中國癌癥雜志,2015,25(11)：849-853.

[26] 孫英明，謝敏，孫麗娟,等.二甲雙胍調控AKT/MDR-1增強人結腸癌細胞HT-29對5-FU藥物敏感性機制探討[J].現代腫瘤醫學，2015,23(24):3560-3564.

[27] Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K, et al. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013,110(3):972-977.

貴州省科技廳社會發展攻關項目[黔科合SY字(2011)3056號。

陳安海(E-mail:490027214@qq.com)

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