萬(wàn)古霉素血藥濃度對(duì)老年患者腎功能的影響

吳汀溪+續(xù)暢+沈素

[摘要] 目的 調(diào)查老年人萬(wàn)古霉素血藥濃度、腎功能與給藥劑量之間的關(guān)系，為老年人合理應(yīng)用萬(wàn)古霉素提供參考。 方法 采用回顧性分析法，選取2015年10月～2016年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）靜脈應(yīng)用萬(wàn)古霉素老年住院患者，對(duì)其臨床資料、腎功能、給藥劑量、血清谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析。 結(jié)果 有效病例72份，共監(jiān)測(cè)147例次萬(wàn)古霉素谷濃度，平均谷濃度（19.35±8.73）mg/L，其中低于10 mg/L占12.93%，10～20 mg/L占44.90%，高于20 mg/L占42.17%。不同年齡段老年人萬(wàn)古霉素谷濃度水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。在日劑量為1.0 g時(shí)，超過(guò)半數(shù)的老年患者萬(wàn)古霉素谷濃度可以維持在有效治療濃度10～20 mg/L范圍內(nèi)。慢性腎功能不全3～4期的老年患者平均血清谷濃度大于20 mg/L。 結(jié)論 我院多數(shù)使用萬(wàn)古霉素的老年人可達(dá)到有效治療濃度，日劑量1.0 g為萬(wàn)古霉素相對(duì)安全的給藥劑量，慢性腎功能不全4期的老年患者應(yīng)酌情減少日劑量。

[關(guān)鍵詞] 萬(wàn)古霉素；老年患者；血藥濃度；腎功能；安全性

[中圖分類號(hào)] R692.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）02（c）-0160-04

近年我國(guó)醫(yī)院內(nèi)獲得性感染者增多，其中感染耐甲氧西林金葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）的比例顯著增加[1]。其中，老年人由于基礎(chǔ)疾病較多，體質(zhì)較弱，住院周期較長(zhǎng)，醫(yī)院內(nèi)發(fā)生革蘭陽(yáng)性球菌感染尤其是MRSA感染的比例明顯升高[2]。由于年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的各臟器的衰退，老年人對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程與青壯年有較大的差異[3-4]，其對(duì)藥物的清除率普遍降低，從而導(dǎo)致各種藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。因此，對(duì)使用萬(wàn)古霉素的老年患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，不僅可以有效地避免不良反應(yīng)事件的發(fā)生，還可以延緩MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥性的產(chǎn)生。據(jù)此，本研究采用回顧性分析方法對(duì)老年患者萬(wàn)古霉素血藥濃度的監(jiān)測(cè)情況及腎功能進(jìn)行分析總結(jié)，以期為臨床使用萬(wàn)古霉素提供數(shù)據(jù)參考及合理化建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2015年10月～2016年7月應(yīng)用鹽酸萬(wàn)古霉素（穩(wěn)可信，美國(guó)禮來(lái)公司）并進(jìn)行血清谷濃度監(jiān)測(cè)的老年住院患者（年齡≥60歲），回顧性分析其萬(wàn)古霉素給藥劑量、血清谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果、血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受腎替代治療患者；②臨床資料記載不完善患者。本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

最終納入72例有效病例，男47例，女25例；年齡60～96歲，平均（79.85±8.81）歲；科室分布：ICU 34例，老年科26例，急診、普外和消化共計(jì)8例，神外、血液和感染科共計(jì)4例。

1.2 方法

在應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療3～4個(gè)維持劑量達(dá)到監(jiān)測(cè)血藥濃度后，于再次給藥前半小時(shí)抽取靜脈血[4]，并采用化學(xué)發(fā)光微粒免疫法檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度，儀器型號(hào)為Abbott ARCHITECT i2000（美國(guó)雅培），試劑盒ARCHITECT iVancomycin Reagent Kit，1×100測(cè)試/盒，標(biāo)準(zhǔn)品為“雅培萬(wàn)古霉素配套定標(biāo)液”。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，對(duì)符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析；對(duì)符合正態(tài)分布且方差不齊的計(jì)量資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

2.1.1 谷濃度分布情況 72例患者共監(jiān)測(cè)147例次萬(wàn)古霉素血清谷濃度，其中谷濃度<10 mg/L有19例次，10～20 mg/L有66例次，谷濃度>20 mg/L有62例次。

2.1.2 年齡與谷濃度 單因素方差分析結(jié)果顯示，不同年齡段老年患者的血清谷濃度相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 0.817，P = 0.486>0.05）。

2.1.3 日劑量與谷濃度 實(shí)際監(jiān)測(cè)的147例次萬(wàn)古霉素谷濃度中，給藥日劑量分為0.5、1.0、1.5 g和2.0 g，具體給藥方案包括0.5 g每日1次、0.5 g 每12小時(shí)1次、1 g每日1次、0.5 g每8小時(shí)1次、0.5 g每6小時(shí)1次和1 g每12小時(shí)1次，不同萬(wàn)古霉素日劑量與谷濃度的關(guān)系見表3。給藥日劑量與谷濃度做非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.322，P = 0.570>0.05）。在日劑量為1.0 g時(shí)，超過(guò)半數(shù)的老年患者萬(wàn)古霉素谷濃度可以維持在有效治療濃度10～20 mg/L范圍內(nèi)。

2.1.4 萬(wàn)古霉素對(duì)老年患者腎功能的影響 單因素方差結(jié)果表明不同慢性腎功能慢性腎臟病（CKD）分期的萬(wàn)古霉素日劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 3.537，P = 0.016<0.05）。多重比較分析CKD 1期的日劑量與CKD 2期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.046<0.05），與CKD 3期差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.003<0.01），與CKD 4期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.082>0.05）。不同慢性腎功能不全CKD分期的萬(wàn)古霉素谷濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 4.089，P = 0.008<0.05），CKD 1期的老年人萬(wàn)古霉素谷濃度與CKD 4期差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.001<0.01）。CKD 3～4期的老年患者血清谷濃度大于20 mg/L，超出指南中推薦的適宜濃度范圍，臨床應(yīng)根據(jù)其腎功能酌情減少給藥劑量。見表4。

隨著萬(wàn)古霉素谷濃度水平的升高，總用藥時(shí)間減少；將治療前后腎功能指標(biāo)做配對(duì)t檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示治療前后，血肌酐和尿素氮的變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

2.2 萬(wàn)古霉素療效與不良反應(yīng)

本研究中，經(jīng)萬(wàn)古霉素治療后好轉(zhuǎn)59例（81.94%），因感染加重、多臟器功能衰竭致死者13例（18.06%）。靜脈使用萬(wàn)古霉素期間，慢性腎功能不全急性加重者3例（4.17%），無(wú)耳毒性病例。用藥期間合并腎毒性藥物依替米星1例（1.39%）。

3 討論

萬(wàn)古霉素作為治療MRSA首選藥物被廣泛應(yīng)用于臨床。早期的萬(wàn)古霉素純度較低，雜質(zhì)較多，這可能是其不良反應(yīng)較多的原因[5]，且多為可逆性改變[6-7]。萬(wàn)古霉素按照常規(guī)劑量（15 mg/kg，每12小時(shí)1次）給藥時(shí)，其腎功能損害發(fā)生率僅為1%～5%，與其他常用抗菌藥物沒(méi)有差別[8]。

萬(wàn)古霉素已被證實(shí)具有一定腎毒性[9-11]，老年人多伴有糖尿病、高血壓病等疾病，其腎功能水平存在不同程度的減退，藥物清除能力減退，易導(dǎo)致萬(wàn)古霉素在體內(nèi)的蓄積從而引發(fā)腎損傷。一般患者群體不必要進(jìn)行常規(guī)治療藥物監(jiān)測(cè)[12]，但對(duì)于有潛在的、可以加重萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)的如老年患者、腎功能不全等特殊人群[13]，推薦常規(guī)予以血藥濃度監(jiān)測(cè)。

根據(jù)《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）》，10～20 mg/dL為萬(wàn)古霉素的有效治療濃度[14]。147例次萬(wàn)古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)中，有44.90%達(dá)到了IDSA[15]推薦的萬(wàn)古霉素有效治療濃度10～20 mg/L，高于朱曼等[16]對(duì)北京市5家醫(yī)院萬(wàn)古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果和黃春燕等[17]對(duì)全國(guó)13家醫(yī)院萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的研究結(jié)果，但有42.17%的老年患者萬(wàn)古霉素谷濃度超過(guò)20 mg/L，有3例發(fā)生慢性腎功能急性加重，不除外感染加重等疾病原因所致，其余用藥前后腎功能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從表3可知，谷濃度超過(guò)20 mg/L的給藥日劑量在0.5～2.0 g之間，本次調(diào)查未發(fā)現(xiàn)明顯的劑量相關(guān)性。本次納入人群均為老年患者，萬(wàn)古霉素谷濃度較高，與腎功能減退、藥物清除率降低有關(guān)。此外，谷濃度水平影響因素較多，患者的血漿蛋白水平對(duì)萬(wàn)古霉素的體內(nèi)分布和清除有一定影響。老年患者多因營(yíng)養(yǎng)不良、疾病等原因血漿蛋白水平較低，導(dǎo)致體內(nèi)游離萬(wàn)古霉素增多，腎功能減退又延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的代謝時(shí)間，導(dǎo)致血藥濃度升高。諸多文獻(xiàn)表明，萬(wàn)古霉素谷濃度超過(guò)20 mg/L，腎毒性發(fā)生率可高達(dá)65%[18]，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)萬(wàn)古霉素的合理使用。

e-GFR>60 mL/min的老年人（77.55%）谷濃度在10～20 mg/L，e-GFR≥30 mL/min的老年人萬(wàn)古霉素日劑量隨e-GFR的降低呈下降趨勢(shì)，由于CKD 4期的老年人多為重癥感染，而重癥患者起始治療劑量按照實(shí)際體重給予25～30 mg/kg的負(fù)荷劑量[19]，故日劑量和谷濃度較高。因此，對(duì)CKD 3～4期的老年人酌情減量，是避免其血藥濃度過(guò)高、減少不良反應(yīng)事件的重要舉措。

我院老年患者萬(wàn)古霉素日劑量主要集中在1.0 g和1.5 g。日劑量1.0 g時(shí)，52.3%的老年人血清谷濃度維持在10～20 mg/L有效治療濃度范圍內(nèi)，且與日劑量1.5 g和2.0 g相比，高于20 mg/L的比例相對(duì)較低，而在不同萬(wàn)古霉素谷濃度組中，患者治療前后血肌酐和尿素氮均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，1.0 g/d是老年患者相對(duì)安全的給藥劑量，但仍應(yīng)結(jié)合生理基礎(chǔ)、感染程度和藥敏結(jié)果等因素調(diào)整劑量，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)谷濃度。而在治療時(shí)間方面，療程長(zhǎng)短對(duì)萬(wàn)古霉素相關(guān)的腎毒性有顯著影響[20]，本研究萬(wàn)古霉素療程最少2 d，最多33 d。有研究結(jié)果顯示，治療時(shí)間≥2周，腎毒性相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度達(dá)到2.55[10]。故應(yīng)綜合評(píng)估患者疾病和身體狀況，盡量縮短萬(wàn)古霉素治療時(shí)間，對(duì)于延長(zhǎng)療程的患者（>5 d）建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[19]。

綜上所述，我院44.90%的老年人萬(wàn)古霉素谷濃度達(dá)到IDSA推薦的有效治療濃度，e-GFR>60 mL/min的老年患者谷濃度達(dá)標(biāo)較好。推薦萬(wàn)古霉素的日劑量1.0 g作為老年患者的初始劑量，結(jié)合患者疾病、谷濃度水平等因素調(diào)整劑量，對(duì)于腎功能CKD 4期老年患者，應(yīng)酌情減少給藥劑量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳湘平，林風(fēng)輝，王集紅，等.萬(wàn)古霉素血清谷濃度對(duì)老年患者腎功能的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（35）：149-150.

[2] 陳華堯，吳同啟，陳雪輝，等.萬(wàn)古霉素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌感染老年患者的療效和安全性[J].江蘇醫(yī)藥，2013，39（14）：1720-1721.

[3] 曲丹，陳愉，谷秀，等.老年患者萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)與療效評(píng)估[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（2）：127-129.

[4] 姜順軍.541例次萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)與分析[J].今日藥學(xué)，2010，20（9）：44-46.

[5] Bailie GR，Neal D. Vancomycin ototoxicity and nephrotoxicity. A review [J]. Med Toxicol Adverse Drug Exp，1988， 3（5）：376-386.

[6] Moellering RC Jr. Vancomycin：a 50-year reassessment [J]. Clin Infect Dis，2006，42（Suppl 1）：S3-S4.

[7] Rybak MJ，Albrecht LM，Boike SC，et al. Nephrotoxicity of vancomycin，alone and with an aminoglycoside [J]. J Antimicrob Chemother，1990，25（4）：679-687.

[8] Rybak MJ，Lomaestro BM，Rotschafer JC，et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists [J]. Am J Health Syst Pharm，2009，66（1）：82-98.

[9] Svetitsky S，Leibovici L，Paul M. Comparative Efficacy and Safety of vancomycin versus teicoplanin：Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Antimicrob Agents Chemother，2009，53（10）：4069-4079.

[10] Bosso JA，Nappi J，Rudisill C，et al. Relationship between vancomycin trough concentrations and nephrotoxicity：a Prospective Multicenter Trial [J]. Antimicrob Agents Che？鄄mother，2011，55（12）：5475-5479.

[11] Belen C，Budhiraja P，Bracamonte E，et al. Biopsy-proven acute tubular necrosis associated with vancomycin in an adult patient [J]. Renal Failure，2012，34（4）：502-505.

[12] Cantú TG，Yamanaka-Yuen NA，Lietman PS. Serum vancomycin concentrations：reappraisal of their clinical value [J]. Clin Infect Dis，1994，18（4）：533-543.

[13] Lee P，Dipersio D，Jerome RN，et al. Approaching and analyzing a large literature on vancomycin monitoring and pharmacokinetics [J]. J Med Libr Assoc，2007，95（4）：374-380.

[14] 陳栢義，管向東，何禮賢，等.萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

[15] Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children [J]. Clin Infect Dis，2011， 52（3）：18-55.

[16] 朱曼，王東曉，郭代紅，等.老年住院患者萬(wàn)古霉素用藥情況分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16（4）：193-197.

[17] 黃春燕，郭代紅，朱曼，等.13家醫(yī)院363例老年住院患者萬(wàn)古霉素應(yīng)用及安全性調(diào)查[J].藥物流行病學(xué)雜志，2014，23（3）：163-166.

[18] Jeffres MN，Isakow W，Doherty JA，et al. A retrospective analysis of possible renal toxicity associated with vancomycin in patients with health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia [J]. Clin Ther，2007，29（6）：1107-1115.

[19] Rybak MJ，Lomaestro BM，Rotschafer JC，et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adults summary of consensus recommendations from the American Society of Health-System pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists [J]. Pharmacother，2009，29（11）：1275-1279.

[20] 胡佳麗，張菁.萬(wàn)古霉素腎毒性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)感染與化療雜志，2013，13（5）：394-399.

（收稿日期：2016-11-04 本文編輯：張瑜杰）