血清尿酸水平變化與帕金森病發(fā)病、臨床參數(shù)的關(guān)系研究進(jìn)展

盧麗麗，馬莉，王兆京，王翠

(1大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連116044；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院)

?

血清尿酸水平變化與帕金森病發(fā)病、臨床參數(shù)的關(guān)系研究進(jìn)展

盧麗麗1，馬莉1，王兆京1，王翠2

(1大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連116044；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院)

尿酸(UA)作為抗氧化劑和自由基清除劑，可抑制氧化應(yīng)激和清除自由基起到保護(hù)神經(jīng)元的作用，也可影響炎癥因子水平、基因多態(tài)性進(jìn)而影響神經(jīng)元的功能。大量研究證實(shí)，較高的UA水平可降低帕金森病(PD)的發(fā)病率。男性相較于女性UA水平高，其PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。UA水平還與PD患者的病情程度、病程有關(guān)。UA水平變化對(duì)PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀(如認(rèn)知功能、焦慮、抑郁等)、運(yùn)動(dòng)癥狀(震顫、強(qiáng)直等)及并發(fā)癥的發(fā)生也存在一定影響。

帕金森病；尿酸；認(rèn)知功能；肌肉震顫；肌肉強(qiáng)直

帕金森病(PD)為中老年人常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性及紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)丟失為主要病理特征。PD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與氧化應(yīng)激、線粒體功能缺失、蛋白調(diào)控異常等有關(guān)[1]。目前對(duì)PD診斷及病情評(píng)估主要依靠臨床癥狀和體格檢查，也因此摻雜較多主觀因素，給PD的防治帶來困難。所以，尋找PD早期診斷及病情評(píng)估的生物學(xué)標(biāo)志物非常重要。尿酸(UA)是人體內(nèi)嘌呤、核酸代謝的最終產(chǎn)物，主要以尿酸鹽形式存在于細(xì)胞或細(xì)胞體液中。UA被認(rèn)為是體內(nèi)一種天然的抗氧化劑和自由基清除劑。現(xiàn)就UA水平變化與PD發(fā)病及臨床參數(shù)的關(guān)系研究進(jìn)展綜述如下。

1 UA水平變化與PD發(fā)病的關(guān)系及其機(jī)制

UA水平與PD的發(fā)病率可能存在一定的負(fù)相關(guān)性。Sun等[2]的病例對(duì)照研究中，納入411例中國PD患者為病例組、396例非PD患者為對(duì)照組，對(duì)兩組的UA水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)PD組的UA水平明顯低于對(duì)照組。一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究[3]在匹配了年齡、性別、痛風(fēng)診斷日期和藥物使用時(shí)長后，對(duì)11 258例痛風(fēng)患者和56 199例非痛風(fēng)患者的PD發(fā)病率進(jìn)行比較，學(xué)者進(jìn)行8年隨訪后，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)組與無痛風(fēng)組相比PD相對(duì)危險(xiǎn)度降低(0.70)，并得出結(jié)論認(rèn)為高UA水平可能會(huì)降低PD的患病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析[4]結(jié)果顯示高UA水平人群患PD的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.67，推測UA的水平變化可能與PD的發(fā)生有關(guān)。UA水平變化可能通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥因子和基因多態(tài)性參與PD的發(fā)病。

Duan等[5]研究認(rèn)為UA可以通過清除OH-、O2和單態(tài)氧，同時(shí)抑制氧化應(yīng)激來阻止脂質(zhì)、蛋白和核酸的過氧化損傷，最終達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的作用，在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)UA可抑制螯合鐵離子導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕多巴胺神經(jīng)元的損傷。Squadrito等[6]發(fā)現(xiàn)UA通過抑制過氧亞硝基(ONOO-)介導(dǎo)的神經(jīng)毒性進(jìn)而阻止多巴胺神經(jīng)元死亡。UA還可通過影響自由基對(duì)DNA氧化損傷的快速化學(xué)修復(fù)功能，進(jìn)而起到神經(jīng)元保護(hù)作用。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種細(xì)胞，自身并無傳導(dǎo)能力，但對(duì)神經(jīng)元的正常活動(dòng)和物質(zhì)代謝都很重要。有學(xué)者[7]研究PD細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，UA通過促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中保護(hù)性因子的釋放從而達(dá)到保護(hù)多巴胺能細(xì)胞的作用。Du等[8]也認(rèn)為UA需要與星形膠質(zhì)細(xì)胞共同作用來進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的功能。

Facheris等[9]研究發(fā)現(xiàn)，glut9的等位基因變異與PD的早年發(fā)病具有顯著的相關(guān)性，而這一變異基因已被證實(shí)與UA水平降低有關(guān)。最近，有研究者[10]進(jìn)行了全基因組的關(guān)聯(lián)性分析，研究結(jié)果顯示17p13.3染色體上INPP5K基因的變異體Rs1109303與UA具有顯著的交互作用，認(rèn)為基因多態(tài)性與UA聯(lián)合檢測可以被用于預(yù)測PD并評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度。

2 UA水平變化與帕金森病臨床參數(shù)的關(guān)系

2.1 UA水平變化與PD H-Y分級(jí)的關(guān)系 相關(guān)文獻(xiàn)表明，UA水平與PD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Jesus等[11]對(duì)西班牙南部的161例PD患者和178例對(duì)照組UA水平進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，PD組的UA水平低于對(duì)照組，并根據(jù)H-Y(Hoehn-Yahr)分級(jí)將161例患者分為5級(jí)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，H-Y Ⅳ、Ⅴ級(jí)患者UA水平較Ⅱ級(jí)患者明顯降低，認(rèn)為UA水平與H-Y分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，UA水平升高可能延緩PD的臨床進(jìn)展。一項(xiàng)納入160例PD患者的橫斷面研究[12]根據(jù)四分位數(shù)將納入患者的UA水平分為四等，結(jié)果也顯示UA水平與H-Y分級(jí)有明顯的負(fù)相關(guān)性。

2.2 UA水平變化與PD病程的關(guān)系 Zhang等[13]對(duì)534例中國PD患者按病程進(jìn)行分組，比較各組UA水平，發(fā)現(xiàn)隨病程延長UA水平呈下降趨勢，統(tǒng)計(jì)分析得出病程≤2年者UA水平與病程>10年者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示UA可能與PD的病程呈一定的相關(guān)性。Andreadou等[14]對(duì)43例臨床確診的PD患者進(jìn)行UA檢測，結(jié)果顯示UA與PD病程呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.397，P=0.009)。根據(jù)上述研究結(jié)果，我們推測UA水平可能與PD病程有關(guān)，即隨著PD病程延長，UA水平有下降趨勢。

2.3 UA水平變化與PD患者性別的關(guān)系 一項(xiàng)病例對(duì)照研究[15]納入了388例新發(fā)PD患者，包括202例男性患者、180例女性患者，并選擇與之相匹配的1 267例對(duì)照組進(jìn)行血液收集，在調(diào)整年齡、吸煙、咖啡攝入量、血膽固醇濃度及其他協(xié)變量后進(jìn)行回歸分析，評(píng)估不同性別人群PD發(fā)病的危險(xiǎn)度，并結(jié)合關(guān)于UA與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究進(jìn)行了Meta分析，綜合分析后得出結(jié)論：男性PD患者UA水平高于女性患者，因此男性的PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能更低。Sabrina等[16]研究發(fā)現(xiàn)男性相比女性UA水平高，且在男性PD患者中，UA水平每升高1 mg/dL，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低39%。

2.4 UA水平變化與PD臨床癥狀的關(guān)系

2.4.1 UA水平變化與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)系 以認(rèn)知功能障礙、焦慮、抑郁、睡眠相關(guān)障礙等組成PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀不但與運(yùn)動(dòng)癥狀共同構(gòu)成PD癥狀的整體，且在疾病過程中占據(jù)重要地位，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)Meta分析[17]研究UA水平與各種疾病伴隨的認(rèn)知障礙的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)UA與各組別的認(rèn)知障礙的關(guān)系不一致，但在一些病例對(duì)照和相關(guān)性分析中得出UA與PD、AD患者的認(rèn)知障礙具有相關(guān)性。國外學(xué)者等[18]發(fā)現(xiàn)血UA水平低的PD患者在韋氏成人智力量表的填圖和相似性分析方面表現(xiàn)較差，UA水平與患者的反應(yīng)時(shí)間和認(rèn)知時(shí)長呈負(fù)相關(guān)，且低UA水平與患者視空間、視覺重建、執(zhí)行功能、注意力、語言表達(dá)功能的損害有相關(guān)性。然而，也有學(xué)者不支持上述觀點(diǎn)，Aramburua等[19]納入了343例PD患者，其中合并癡呆72例，對(duì)癡呆與非癡呆PD患者的UA水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩者不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，UA水平變化與PD認(rèn)知障礙的關(guān)系還需進(jìn)一步明確。

有學(xué)者[20]收集了69例PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀調(diào)查問卷和UA水平檢測結(jié)果，隨后進(jìn)行2年隨訪，發(fā)現(xiàn)無非運(yùn)動(dòng)癥狀的患者UA水平高于有非運(yùn)動(dòng)癥狀者，通過多因素回歸分析得出非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展緩慢的患者比進(jìn)展迅速的患者UA水平高。國內(nèi)尤志珺等[21]用漢密爾頓抑郁(HAMD)量表將PD患者分為PD抑郁組和PD無抑郁組，比較兩者UA水平，發(fā)現(xiàn)PD抑郁組的UA水平明顯低于PD無抑郁組。劉娜等[22]對(duì)臨床確診的45例PD患者分別用漢密爾頓焦慮(HAMA)量表和HAMD量表進(jìn)行焦慮、抑郁評(píng)估(分值越大代表焦慮和抑郁程度越重)，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HAMA評(píng)分與UA水平呈顯著負(fù)相關(guān)，HAMD評(píng)分與UA水平也呈負(fù)相關(guān)。

國外學(xué)者[23]對(duì)特發(fā)性睡眠障礙患者按照是否存在PD進(jìn)行分組，比較兩組的UA水平，結(jié)果顯示未患PD且睡眠障礙超過5年的患者UA水平高于患有PD的睡眠障礙患者；且在未患PD的睡眠障礙患者中，UA水平與睡眠障礙進(jìn)展時(shí)間呈正相關(guān)，認(rèn)為UA水平與睡眠障礙進(jìn)展為PD有關(guān)。國內(nèi)李桂花等[24]將400例PD患者分為睡眠異常組(109例)和無睡眠障礙組(291例)，比較兩組UA水平，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示睡眠障礙與UA水平可能無相關(guān)性或者相關(guān)性很小。

2.4.2 UA與PD運(yùn)動(dòng)癥狀及其并發(fā)癥的關(guān)系 Praween等[25]對(duì)100例PD患者按是否以震顫為主要癥狀進(jìn)行分組，對(duì)兩組的UA水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示PD非震顫組的UA水平低于PD震顫組。國內(nèi)學(xué)者[26]對(duì)83例不同臨床分型PD患者的UA水平進(jìn)行比較，認(rèn)為UA可能與PD的臨床分型有關(guān)。帕金森病統(tǒng)一評(píng)定量表(UPDRS)的第三部分是對(duì)于PD運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)價(jià)。梁若冰等[27]對(duì)108例散發(fā)型PD患者的UA水平與UPDRSⅢ評(píng)分的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示二者呈負(fù)相關(guān)性，提示UA可能具有保護(hù)機(jī)體的作用。目前對(duì)于UA與PD運(yùn)動(dòng)癥狀和并發(fā)癥的研究很少，結(jié)論尚不明確，還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

隨著PD病情逐漸加重可出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，如癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥，癥狀波動(dòng)包括療效減退(WOF)和開關(guān)現(xiàn)象。大多數(shù)患者服用左旋多巴胺數(shù)年后通常會(huì)出現(xiàn)WOF癥狀。Fukae等[28]的研究納入123例左旋多巴胺服藥史≥6個(gè)月的PD患者，根據(jù)UA水平不同將男性患者和女性患者各分為四組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性5.0～6.1 mg/dL組和≥6.1 mg/dL組WOF的發(fā)生率低于≤3.6 mg/dL組和3.7～5.0 mg/dL組，且回歸分析結(jié)果顯示在男性PD患者UA水平是WOF癥狀的保護(hù)因素，進(jìn)一步提示UA水平可能影響PD患者WOF的發(fā)生。

綜上所述，UA水平變化與PD的發(fā)病、病情程度、病程均有關(guān)，不同性別PD患者UA水平存在差異，且UA水平變化對(duì)PD患者的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀也存在一定的影響。尋找UA水平的平衡點(diǎn)可能有助于PD的預(yù)防和控制，為PD的治療提供新思路。

[1] Gerog JL, Mok S, Moses D ,et al. Targeting the progression of Parkinson's disease[J]. Curr Neuropharmacol, 2009,7(1):9-36.

[2] Sun CC, Luo FF, Wei L, et al. Association of serum uric acid levels with the progression of Parkinson's disease in Chinese patients[J]. Chin Med J (Engl), 2012,125(4):583-587.

[3] De Vera M, Rahman MM, Rankin J, et al. Gout and the risk of Parkinson's disease: a cohort study[J]. Arthritis Rheum, 2008,59(11):1549-1554.

[4] Shen C, Guo Y, Luo W, et al. Serum urate and the risk of Parkinson's disease: results from a meta-analysis[J]. Can J Neurol Sci, 2013,40(1):73-79.

[5] Duan W, Ladenheim B, Cutler RG, et al. Dietary folate deficiency and elevated homocysteine levels endanger dopaminergic neurons in models of Parkinson's disease[J]. J Neurochem, 2002,80(1):101-110.

[6] Squadrito GL, Cueto R, Splenser AE, et al. Reaction of uric acid with peroxynitrite and implications for the mechanism of neuroprotection by uric acid[J]. Arch Biochem Biophys, 2000,376(2):333-337.

[7] Cipriani S, Desjardins CA, Burdett TC, et al. Protection of dopaminergic cells by urate requires its accumulation in astrocytes[J]. J Neurochem, 2012,123(1):172-181.

[8] Du Y, Chen CP, Tseng CY, et al. Astroglia-mediated effects of uric acid to protect spinal cord neurons from glutamate toxicity[J]. Glia, 2007,55(5):463-472.

[9] Facheris MF, Hicks AA, Minelli C, et al. Variation in the uric acid Transporter gene SLC2A9 and its association with AAO of Parkinson's disease[J]. J Mol Neurosci, 2011,43(3):246-250.

[10] Nazeri A, Roostaei T, Sadaghiani S, et al. Genome-wide variant by serum urate interaction in Parkinson's disease[J]. Ann Neurol, 2015,78(5):731-741.

[11] Jesus S, Perez I, Caceres-Redondo MT, et al. Low serum uric acid concentration in Parkinson's disease in southern Spain[J]. Eur J Neurol, 2013,20(1):208-210.

[12] Pan M, Gao H, Long L, et al. Serum uric Acid in patients with Parkinson's disease andvascular parkinsonism: a cross-sectional study[J]. Neuroimmunomodulation, 2012,20(1):19-28.

[13] Zhang HN, Guo JF, He D, et al. Lower serum UA levels in Parkinson's disease patients in the Chinese population[J]. Neurosci Lett, 2012,514(2):152-155.

[14] Andreadou E, Nikolaou C, Gournaras F, et al. Serum uric acid level in patients with Parkinson's disease:their relationship to treatment and disease duration[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2009,111(9):724-728.

[15] Gao X, O'Reilly EJ, Schwarzschild MA, et al. Prospective study of plasma urate and risk of Parkinson disease in men and women[J]. Neurology, 2016,86(6):520-526.

[16] Paganoni S, Zhang M, Quiroz Zarate A, et al. Uric acid levels predict survival in men with amyotrophic lateral sclerosis[J]. J Neurol, 2012,259(9):1923-1928.

[17] Khan AA, Quinn TJ, Hewitt J, et al. Serum uric acid level and association with cognitive impairment and dementia: systematic review and meta-analysis[J]. Age (Dordr), 2016,38(1):16.

[18] Annanmaki T, Pohja M, Parviainen T, et al. Uric acid and cognition in Parkinson's disease: a follow-up study[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2011,17(5):333-337.

[19] Gonzalez-Aramburu I, Sanchez-Juan P, Sierra M, et al. Serum uric acid and risk of dementia in Parkinson's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2014,20(6):637-639.

[20] Moccia M, Picillo M, Erro R, et al. Presence and progression of non-motor symptoms in relation to uric acid in de novo Parkinson's disease[J]. Eur J Neurol, 2015,22(1):93-98.

[21] 尤志珺,劉丹榮.老年P(guān)D患者血尿酸水平與抑郁、認(rèn)知障礙的關(guān)系[J].中國康復(fù),2012,27(4):271-273.

[22] 劉娜.帕金森病患者血尿酸的改變及其與抑郁、焦慮的相關(guān)性[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2014,18(15):163-164.

[23] Uribe-San Martin R, Venegas Francke P, Lopez Illanes F, et al. Plasma urate in REM sleep behavior disorder[J]. Mov Disord, 2013,28(8):1150-1151.

[24] 李桂花,張震中,李沛珊,等.新疆地區(qū)維吾爾族及漢族帕金森病患者睡眠狀態(tài)分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2015,12:1194-1197.

[25] Lolekha P, Wongwan P, Kulkantrakorn K. Association between serum uric acid and motor subtypes of Parkinson's disease[J]. J Clin Neurosci, 2015,22(8):1264-1267.

[26] 汪躍春.血尿酸水平與帕金森病83例臨床分期分型的關(guān)系[J].交通醫(yī)學(xué),2011,3:305-306.

[27] 梁若冰,雷晶,張小寧.帕金森病患者合并認(rèn)知功能障礙與血清Aβ1-42、胱抑素C、尿酸水平的關(guān)系[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2016,11(2):131-134.

[28] Fukae J, Ishikawa KI, Hatano T, et al. Serum Uric Acid Concentration is Linked to Wearing-off Fluctuation in Japanese Parkinson's Disease Patients[J]. J Parkinsons Dis, 2014,4(3):499-505.

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81200989)；大連市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2016111)。

王翠(E-mail: wangc817@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.033

R746

A

1002-266X(2017)27-0106-03

2017-02-28)