原發性肝癌的綜合治療研究進展

相迪，戴建國

(1南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京210023；2南京中醫藥大學醫學與生命科學學院)

原發性肝癌的綜合治療研究進展

相迪1，戴建國2

(1南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京210023；2南京中醫藥大學醫學與生命科學學院)

原發性肝癌(PCL)是指發生于肝細胞或肝內膽管細胞的惡性腫瘤，具發病年齡輕、惡性程度高、起病隱匿、進展快等特點。近年來，PCL的手術治療、化學治療、放射治療、靶向治療、免疫治療及介入治療等多元化治療取得了較大進展，本研究對其綜述如下。

原發性肝癌；多元化治療；手術治療；化學治療；放射治療；靶向治療

原發性肝癌(PCL)是指發生于肝細胞或肝內膽管細胞的惡性腫瘤，具發病年齡輕、惡性程度高、起病隱匿、進展快等特點，在我國PCL發病率和病死率分別占惡性腫瘤第三位和第二位。近年來隨著研究的深入，PCL的手術治療、化學治療、放射治療、靶向治療、免疫治療和介入治療等多方面均取得了較大進展。本文就PCL的治療研究進展作一綜述。

1 手術治療

對于PCL患者，手術治療通常是患者獲得長期生存的最主要途徑。主要包括肝切除和肝移植術。

1.1 肝切除術 肝切除術是目前治療PCL的最佳療法，可最大限度的切除病灶。相對于傳統的開腹手術，腹腔鏡肝切除術具有手術野清晰、切除精準、微創等優勢。Akyuz等[1]對123例行腹腔鏡肝切除術患者的臨床資料行Kaplan-Meier分析和總生存計算，認為效果確切且較為安全。Toyoda等[2]分析了431例行肝切除術患者的臨床資料，以年齡、血清ALT及AST水平及確診PCL時血小板計數等計算FIB-4指數，結果顯示，FIB-4>3.25者五年復發率高于生存率低于FIB-4≤3.25者。Goh等[3]對178例行腹腔鏡肝切除術患者的臨床資料，結果顯示腫瘤體積、微血管侵犯、肝硬化等是影響預后的獨立因素，其中腫瘤體積是影響T2期而非T1期預后的重要因素，提示目前通用的TNM分期系統需加以商榷。

1.2 肝移植術 肝移植術能夠改變腫瘤的生長環境，為根治性切除散在分布的腫瘤病灶提供了極大的可能，可彌補肝切除術不能完全清除病灶的局限性。Mehta等[4]認為Milan標準是判斷肝移植術療效的金標準，但諸多臨床證據顯示，腫瘤負荷亦是影響肝移植術后復發的因素之一。腫瘤體積、數量，血清AFP水平及等與患者預后有關。Lee等[5]采用多變量Cox比例風險模型分析了566例行肝移植術患者的臨床資料，其認為對于不符合傳統Milan標準但MoRAL評分(主要通過血清的維生素K缺乏及AFP誘導的蛋白水平進行精準預測)≤314.8且無肝外轉移者可行肝移植術。Yao等[6]認為傳統的Milan標準在臨床已表現出局限性，亟需更加完備的分期標準指導臨床。

2 化學治療

由于多數PCL患者確診時已錯過手術治療的時期，目前臨床[7]以經導管肝動脈化療栓塞(TACE)為主的化學療法是非手術治療PCL的首選方法。

Kirstein等分析606例行TACE的PCL患者的臨床資料，發現59.8%的患者處于PCL中期，且大多數患者術后接受后續治療，術后生存時間7～162個月。其認為TACE通常是作為其他療法的橋接療法，術后長期存活率取決于腹水、膽堿酯酶、C-反應蛋白、AFP、腫瘤體積、腫瘤基線及后續治療等因素。指出，目前采用碘油乳劑的TACE(碘油TACE)已廣泛用于PCL的治療，Lencioni等[8]分析了10 108例采用行碘油TACE治療的PCL患者的臨床療效，客觀有效率為52.5%，第1、2、3、5年總生存率分別為70.3%、51.8%、40.4%和32.4%，總病死率為0.6%，最常見的死亡原因與急性肝功能不全有關。其認為碘油TACE是中晚期PCL患者較好的治療方法。但Lym等[9]認為，碘油TACE很難在腫瘤部位保持藥物的高濃度。以磺胺二甲嘧啶為基礎的pH敏感的嵌段共聚物PCL-PEG-SM是TACE新興的替代載體；其黏性較低，可經微導管注入，通過溶膠-凝膠轉變，藥物控釋能力較好，能夠保留藥物的生物活性，抑制癌細胞增殖，在TACE治療中具有巨大潛力。

3 放射治療

放射治療是中晚期無法行手術治療PCL患者的常用治療方法，主要包括三維適形放療(3D-CRT)、調強放療(IMRT)、螺旋斷層放療(HT)、立體定向放療(SRT)等。放射治療通過損傷DNA造成細胞死亡而發揮療效，而肝癌細胞具有較強的輻射損傷修復能力，故放射增敏劑對治療很有幫助[10]。小分子化合物NU7441為治療PCL較好的放療增敏劑，通過干擾DNA修復及細胞周期而抑制肝癌細胞生長發揮放射增敏作用。Zhao等[11]對16例無法行手術治療的PCL患者進行3D-CRT、IMRT和HT等三種療法的對比試驗，發現HT在肝保護方面具有明顯優勢。SRT具有精確的目標識別、可重復的體位固定以及評估運動器官等優勢，局部控制率良好，可提高無法行手術治療患者的生存率[12]，放射治療聯合TACE較單獨使用TACE更為高效安全，二者具有明顯的協同作用[7]。

4 靶向治療

對于多數晚期PCL患者，傳統療法如外科切除、化學治療等療效有限，分子靶向治療作為化療中的特殊方法，已逐漸成為一種新的主流療法。 索拉非尼是臨床首選的靶向藥物，通過作用于相關生長因子和受體、調節血管生成等發揮作用，是晚期PCL的標準治療，但療效有限[13]。Mellal等[14]基于狀態相關黎卡提方程對腫瘤生長過程進行數學建模，其在抗血管生成、放射治療及化學治療等過程中以磁性納米顆粒作為藥物載體，證實靶向性較好，能夠縮短療程、降低給藥率、藥效顯著且毒副反應少。研究發現，肝癌干細胞(LCSCs)是關鍵的腫瘤啟動細胞，針對LCSCs而發揮靶向作用；主要機制包括干擾LCSCs標記物表達、中斷LCSCs信號通路、誘導LCSCs分化、破壞耐藥LCSCs等[15]；李圣杰等[16]發現，Wnt/β環連蛋白(β-catenin)信號通路中的異常改變可能在腫瘤的轉移、擴散過程中具有重要意義，其中Wnt蛋白、受體及輔助受體、信號傳遞銜接子散亂蛋白、胞內復合體等相關信號分子作為靶點具有可行性且前景廣闊，但此信號通路仍需進一步研究探索；Notch和Wnt/β-catenin信號通路之間通過一個非蛋白酶體介導的反饋通路呈負相關，通過慢病毒干擾Notch從而激活β-catenin，二者協調作用，可提高LCSCs活性而發揮其靶向作用[17]。小分子抑制劑CWP232228為治療PCL潛在的靶向治療劑，其表達與Wnt/β-catenin信號通路的活性呈正相關，通過抑制Wnt/β-catenin信號，消耗CD133、乙醛脫氫酶及LCSCs等，調控癌細胞的增殖及侵襲轉移并降低其在體內外的致癌性[18]。

作為PCL治療的新選擇，靶向治療前景較好。然而基因調控通路中的復雜性也使其推廣應用受到限制，如何解決這一問題，更好地利用基因表達是今后研究的重點。

5 免疫治療

晚期PCL的復發或轉移較為常見，免疫治療作為重要的治療方法，也日益受到關注。其中包括殺傷細胞(CIK)、樹突狀細胞(DC)、干擾素(IFN)在內的細胞因子與細胞療法在臨床廣泛運用。Su等[19]對693例PCL患者的臨床資料進行Meta分析并對腫瘤相關T淋巴細胞細胞亞群進行比較，發現在7個隨機對照試驗和1個對照臨床試驗中，DC-CIK組CD3+T細胞百分率和CD4+/CD8+值顯著增加，第1、2年總生存率、總緩解率及疾病控制率明顯提高，提示DC-CIK免疫療法與TACE聯合應用，能明顯延長患者的生存周期且降低復發可能。Zhang等[20]研究發現，PCL組織中發動蛋白3(DNM3) mRNA表達明顯低于正常組織，且與靜脈侵襲及腫瘤轉移密切相關，通過上調DNM3能夠誘導PCL細胞G0/G1期阻滯可誘導癌細胞凋亡。因此認為調控DNM3可作為PCL的一種治療方法。Hu等[21]研究發現，PCL患者癌組織Gab2表達明顯高于正常肝組織，且與術后總體生存率密切相關，因此認為Gab2可能參與了PCL的發生、發展，此發現亦為PCL的治療提供了新思路。Li等[22]通過流式細胞儀、免疫熒光染色和RNA干擾等技術分析了CD133+對干擾素γ(IFN-γ)的應答情況，發現免疫系統產生的破壞癌細胞的關鍵因子IFN-γ與LCSCs標記物CD133關系密切， IFN-γ能抑制低比例CD133+細胞增殖，但對高比例CD133+細胞沒有影響，且低比例CD133+經IFN-γ處理后明顯升高；此外，IFN-γ能夠誘導低比例CD133+細胞而降低其增殖能力，此為干擾素用于PCL的治療提供了新的依據。Aerts等[23]提出了疫苗接種和免疫檢查點抑制作用等新療法，是當前的一個挑戰。

6 介入治療

已證實以射頻消融(RFA)為代表的介入治療用于PCL效果較好且較為安全。Yang等[24]對316例以RFA作為一線療法的患者進行十年隨訪，以Kaplan-Meier及Cox模型分析結果顯示，5年和10年生存率分別為49.7%和28.4%，且Child Pugh分級、門靜脈高壓癥、腫瘤數目等是影響總生存期的獨立預后因素，認為RFA療效較好，尤其適用于Child Pugh A級、腫瘤單一、無門靜脈高血壓的患者。Nouso等[25]對術中不同地墊位置進行了對照觀察試驗，發現傳統組(將接地墊置于大腿下)，背部組(將接地墊置于背部下)能夠縮短消融時間、擴大消融面積、緩解消融過程疼痛，值得臨床借鑒。Chen等[26]將648例PCL患者分為RFA聯合TACE組及單獨使用RFA組，Meta分析結果顯示，RFA聯合TACE組在無復發生存和總生存率上均具有明顯優勢，尤其是中大型肝癌或年齡較小的PCL患者，改善預后方面效果顯著。

[1] Akyuz M, Yazici P, Yigitbas H, et al. Oncologic results of laparoscopic liver resection for malignant liver tumors[J]. J Surg Oncol, 2016,113(2):127-129.

[2] Toyoda H, Kumada T, Tada T, et al. A laboratory marker, FIB-4 index, as a predictor for long-term outcomes of hepatocellular carcinoma patients after curative hepatic resection[J]. Surgery, 2015,157(4):699-707.

[3] Goh BK, Teo JY, Chan CY, et al. Importance of tumor size as a prognostic factor after partial liver resection for solitary hepatocellular carcinoma: Implications on the current AJCC staging system[J]. J Surg Oncol, 2016,113(1):89-93.

[4] Mehta N, Yao FY. Hepatocellular cancer as indication for liver transplantation: pushing beyond Milan[J]. Curr Opin Organ Transplant, 2016,21(2):91-98.

[5] Lee JH, Cho Y, Kim HY, et al. Serum tumor markers provide refined prognostication in selecting liver transplantation candidate for hepatocellular carcinoma patients beyond the milan criteria[J]. Ann Surg, 2016,263(5):842-850.

[6] Yao FY, Fidelman N. Reassessing the boundaries of liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Where do we stand with tumor down-staging[J]. Hepatology, 2016,63(3):1014-1025.

[7] Huo YR, Eslick GD. Transcatheter arterial chemoembolization plus radiotherapy compared with chemoembolization alone for hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncol, 2015,1(6):756-765.

[8] Lencioni R, de Baere T, Soulen MC, et al. Lipiodol transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: A systematic review of efficacy and safety data[J]. Hepatology, 2016,64(1):106-116.

[9] Lym JS, Nguyen QV, Ahn da W, et al. Sulfamethazine-based pH-sensitive hydrogels with potential application for transcatheter arterialchemoembolization therapy[J]. Acta Biomater, 2016,41:253-263.

[10] Yang C, Wang Q, Liu X, et al. NU7441 Enhances the Radiosensitivity of Liver Cancer Cells[J]. Cell Physiol Biochem, 2016,38(5):1897-1905.

[11] Zhao Q, Wang R, Zhu J, et al. Superiority of helical tomotherapy on liver sparing and dose escalation in hepatocellular carcinoma: a comparison study of three-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy[J]. Onco Targets Ther, 2016,24(9):3807-3813.

[12] Keane FK, Wo JY, Zhu AX, et al. Liver-Directed Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma[J]. Liver Cancer, 2016,5(3):198-209.

[13] Marks EI, Yee NS. Molecular Genetics and Targeted Therapy in Hepatocellular Carcinoma[J]. Curr Cancer Drug Targets, 2016,16(1):53-70.

[14] Mellal L, Folio D, Belharet K, et al. Modeling of Optimal Targeted Therapies Using Drug-Loaded Magnetic Nanoparticles for Liver Cancer[J]. IEEE Trans Nanobioscience, 2016,15(3):265-274.

[15] Zhou G, Wilson G, George J, et al.Targeting cancer stem cells as a therapeutic approach in liver cancer[J]. Curr Gene Ther, 2015,15(2):161-170.

[16] 李圣杰,楊之斌.Wnt/β-catenin信號通路相關分子在肝癌靶向治療中的研究進展[J].山東醫藥,2016,56(10):99-101.

[17] Wang R, Sun Q, Wang P, et al. Notch and Wnt/β-catenin signaling pathway play important roles in activating liver cancer stem cells[J].Oncotarget, 2016,7(5):5754-5768.

[18] Kim JY, Lee HY, Park KK, et al. CWP232228 targets liver cancer stem cells through Wnt/β-catenin signaling: a novel therapeutic approach for liver cancer treatment[J]. Oncotargrt, 2016,7(15):20395-20409.

[19] Su Y, Yang Y, Ma Y, et al. The Efficacy and Safety of Dendritic Cells Co-Cultured with Cytokine-Induced Killer Cell Therapy in Combination with TACE-Predominant Minimally-Invasive Treatment for Hepatocellular Carcinoma: a Meta-Analysis[J]. Clin Lab, 2016,62(4):599-608.

[20] Zhang Z, Chen C, Guo W, et al. DNM3 Attenuates Hepatocellular Carcinoma Growth by Activating P53[J]. Med Sci Monit, 2016,22:197-205.

[21] Hu X, He B, Zhou L, et al. Expression pattern and clinical significance of Gab2 protein in hepatocellular carcinoma[J]. Clin Lab, 2016,62(6):1087-1092.

[22] Li J, Chen JN, Zeng TT, et al. CD133+ liver cancer stem cells resist interferon-gamma-induced autophagy[J]. BMC Cancer, 2016,16:15.

[23] Aerts M, Benteyn D, Van Vlierberghe H, et al. Current status and perspectives of immune-based therapies for hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2016,22(1):253-261.

[24] Yang W, Yan K, Goldberg SN, et al. Ten-year survival of hepatocellular carcinoma patients undergoing radiofrequency ablation as a first-line treatment[J]. World J Gastroenterol, 2016,22(10):2993-3005.

[25] Nouso K, Oonishi A, Wakuta A, et al. Modified radiofrequency ablation for the treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol Res, 2016,46(11):1158-1161.

[26] Chen QW, Ying HF, Gao S, et al. Radiofrequency ablation plus chemoembolization versus radiofrequency ablation alone forhepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2016,40(3):309-314.

戴建國(E-mail： jianguodai71@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.037

R735.7

A

1002-266X(2017)20-0111-03

2016-10-13)