基于功能磁共振成像的偏頭痛腦部異常變化

李鶴婷，楊嘉君，徐艷紅

(上海交通大學附屬第六人民醫院，上海 200233)

基于功能磁共振成像的偏頭痛腦部異常變化

李鶴婷，楊嘉君，徐艷紅

(上海交通大學附屬第六人民醫院，上海 200233)

偏頭痛是臨床上常見的頭痛類型之一，發病率逐年增高，且較難治愈。近年來，學者們通過應用功能磁共振技術對偏頭痛進行了大量高質量的基礎和臨床研究，偏頭痛先兆期、發作間期以及發作期的腦區活動存在差異，不同階段的研究結果也不一致。本文從偏頭痛發病的不同階段對偏頭痛患者大腦產生的異常改變結合文獻進行綜述。

偏頭痛；功能磁共振；腦區活動；發病機制

偏頭痛是一種以疼痛反復發作為臨床特征的搏動性頭痛，常伴發惡心，嘔吐，光敏感，噪聲敏感及睡眠障礙。WHO將偏頭痛與高位截癱、嚴重精神障礙以及癡呆并列為四大慢性功能障礙性疾病[1]。目前，偏頭痛的診斷主要結合偏頭痛發作類型、家族史、臨床表現進行綜合判斷，而在影像學上缺乏相應的陽性體征。隨著功能影像學技術的發展，有望借助于功能影像學技術進一步了解偏頭痛的發病機制，尋找偏頭痛患者影像學上的特征性變化，從而為研究出新的診斷方法和治療手段提供依據。

1 功能磁共振的特點

功能磁共振是一種將大腦的神經活動與特定任務聯系起來的影像學技術，具有無侵入性、無放射性、可重復性、高時空分辨率等優點。廣義上功能磁共振包括腦血流測定技術、腦代謝測定技術、神經纖維示蹤技術三類。與傳統的磁共振相比，功能磁共振的出現進一步擴大了磁共振在臨床的應用，使得磁共振診斷從單一的形態結構學研究發展到形態與功能相結合的新領域。目前臨床上應用范圍最廣的為基于血氧水平依賴的功能磁共振(BOLD-fMRI)。

1.1 BOLD-fMRI的工作原理 BOLD-fMRI以磁共振為基礎，是通過測定神經元活動所引發的局部血流量變化檢測大腦功能活動的一項腦功能成像技術。在血流成分中，脫氧血紅蛋白是順磁性物質，氧合血紅蛋白是逆磁性物質，脫氧血紅蛋白可產生橫向磁化弛豫時間(T2)縮短效應，脫氧血紅蛋白增多時可導致T2加權像信號減低。神經元活動引起腦血流量顯著增加，同時氧的消耗量也增加，但增加幅度較低，其綜合效應是局部血液氧含量的增加，導致血液中氧化血紅蛋白增多而脫氧血紅蛋白減少，T2加權像信號增強[2]?？赏ㄟ^觀察T2加權像信號反映大腦局部神經元的活動，即BOLD效應。

1.2 功能磁共振研究設計模式 功能磁共振研究偏頭痛發病機制的模式主要有任務態和靜息態兩種。任務態主要適用于個體研究，可直接反映大腦在執行任務時產生的效應。任務態功能磁共振主要有組塊設計和事件相關設計兩種設計方法，其中事件相關設計的實驗研究一直處于主導地位。任務態功能磁共振受任務設計的影響較大，很多任務患者無法完成，且研究的基線水平不好控制。Biswal等[3]究發現，在靜息狀態下大腦腦區之間存在一種具有同步的低頻波動的BOLD信號，這種波動被認為與同步的神經活動有關；另有研究同樣發現在沒有相關任務刺激時，大腦仍以其特定的規律和組織方式進行功能活動[4]。與任務態功能磁共振相比，靜息態因具有設計簡單，條件易于控制，可持續較長時間等優點而廣被應用。靜息態功能磁共振通過神經元的自發活動對靜息態下全腦功能及功能連接進行研究，對臨床診斷、治療效果及預后評價更有意義，但易受呼吸、心跳等各種生理和物理噪聲的影響。

2 偏頭痛各期功能磁共振變化

目前對偏頭痛發病機制的闡述有血管源性學說、皮質擴展性抑制學說、三叉神經血管學說。隨著影像學技術的發展，越來越多的功能影像學證據支持偏頭痛屬于中樞神經系統疾病。Kruit等[5]在2004年進行了一項偏頭痛的影像學研究，通過對比偏頭痛患者和健康受試者的頭顱磁共振結果發現，有8%的偏頭痛患者存在顱內梗死灶，這一結果引起了研究者對偏頭痛病理生理機制的新認識。Schwedt等[6]認為偏頭痛已經不能單純用血管神經進行解釋，而應該考慮中樞神經系統病變。一項流行病學研究發現，偏頭痛患者的腦白質體積增大，密度增高，這項結果支持偏頭痛屬于中樞神經系統疾病的理論[7]。Maleki等[8]進行的功能影像學研究也證實了偏頭痛患者大腦的島葉和扣帶回存在異常顯著的結構和功能異常，更加明確了偏頭痛屬于中樞神經系統的理論。

2.1 先兆期 偏頭痛分為有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛兩種亞型，偏頭痛先兆主要有視覺和軀體感覺癥狀，比頭痛早發生20～40 min[9]。Schwedt等[6]開展的偏頭痛影像學綜述指出，偏頭痛患者腦功能網絡的異常與患者是否處于發作期并沒有直接關聯，而與病史、疼痛程度、發作頻次和伴隨癥狀等因素呈明顯正相關，偏頭痛大腦功能網絡參與皮質擴展性抑制[10]和疼痛處理過程[11]。Vecchia等[12]認為偏頭痛是一種大腦皮層興奮性與抑制性調節失衡的疾病，調節大腦皮層興奮性與抑制性平衡的皮層環路損傷引起皮層功能的異常和皮質擴展性抑制的發生，皮質擴展性抑制使得去極化波在大腦皮層上自發性擴布。因此可以考慮將損傷的皮層環路作為預防性偏頭痛的作用靶點。Bhaskar等[13]功能磁共振對偏頭痛視覺先兆期進行的研究發現，皮質擴展性抑制波以3.5 mm/min的速度傳播至毗鄰的枕葉皮質區，然后緩慢擴布到大腦皮層，導致膠質細胞和神經元活性先降低后增高，相應腦區的血流灌注也呈現出低灌注之后過度灌注的現象。同時研究發現，先兆癥狀的傳播速度與實驗性皮質擴展性抑制的腦血流變化速度相似[14]。因此，皮質擴展性抑制在一定程度上參與了偏頭痛先兆期的病理改變。

2.2 發作期 偏頭痛發作通常是不可預測的，而要完成發作期的研究，實驗條件要求嚴格，導致自發性偏頭痛發作時的功能磁共振研究很難實現，一些學者利用任務相關事件，比如氣味刺激、光刺激、強體力活動等誘發偏頭痛的發作[15,16]，盡管這類研究不是很多，但是也加深了人們對偏頭痛的認識。急性偏頭痛發作期患者的皮層嗅覺處理過程功能失調，出現相應的氣味恐懼癥。為了研究大腦處理氣味恐懼癥的過程，Stankewitz等[15]給予20例偏頭痛患者氣味刺激，采用事件相關功能磁共振的研究方法，探索神經元對嗅覺刺激的處理過程。通過與健康對照組比較影像學數據發現，偏頭痛患者發作間期BOLD信號并無異常，而發作期患者腦橋嘴部、杏仁核和島葉皮層的BOLD信號明顯增高，從而認為嗅覺傳入可引起上述腦區的功能異常。該研究同時指出，嗅覺刺激是沿著三叉神經傷害感受途徑傳入大腦，導致偏頭痛患者大腦功能的異常。Cucchiara等[16]用光刺激誘發偏頭痛并用BOLD-fMRI評估視皮質的激活情況，結果發現先兆患者的視覺不適得分和BOLD信號明顯高于無先兆患者，推測表明先兆患者發作間期視敏度與皮質高反應性有關，而先兆患者發作間期視敏度與發作期的畏光癥狀高度相關。研究發現，先兆偏頭痛患者發作期畏光癥狀更明顯，特別是頭痛發作時先兆患者與無先兆患者的耐光力明顯不同，這種不同可能的病理生理機制是高反應性視皮質增強了先兆患者發作間期的視敏度，使得先兆癥狀易于發生，而視覺先兆導致頭痛發作時患者對光的感知力增強，加重了頭痛發作時的畏光癥狀[16]。

2.3 發作間期 偏頭痛發作間期的研究方向主要是利用靜息態功能磁共振研究偏頭痛患者大腦結構和功能改變，以及這種改變與發作頻率和病程長短的關系[17]。近年來利用靜息態功能磁共振數據研究大腦內部神經連接的課題愈來愈多。在靜息狀態下，研究各個腦區之間自發活動的內在聯系可以更完整地闡明大腦結構上和功能上密切聯系的神經環路。靜息態時大腦存在默認、注意、動機、視覺、聽覺等多種網絡系統，其中被研究最多的是默認模式網絡[18～20]。默認模式網絡是大腦在靜息態時維持人體正常代謝的相關腦區，如后扣帶回、內側前額葉皮層、內側顳葉以及海馬等腦區，其中后扣帶回是腦功能連接的重要節點。

Tessitore等[18]用靜息態功能磁共振研究20例無先兆患者發作間期的靜息態功能連接，用基于體素的形態學研究方法評估默認模式網絡功能連接的差異是否與結構改變有關，結果發現無先兆患者默認模式網絡中的前額葉皮層和顳葉的功能連接減弱，這種改變與結構異常、偏頭痛臨床特征和神經心理特征均無關系。因此推斷默認模式網絡功能障礙可能與行為過程有關，例如對壓力的適應性損傷。Mainero等[21]用靜息態功能磁共振研究偏頭痛患者中腦導水管周圍灰質的功能網絡連接，結果發現其中腦導水管周圍灰質與產生軀體感覺相關腦區的功能連接增強，與疼痛調節腦區(如前扣帶回皮層、前額葉皮層等腦區)之間的功能連接顯著減弱，表明偏頭痛患者腦功能網絡連接的異常變化是長期反復疼痛刺激的累積結果。該研究還發現，除以上疼痛調節腦區外，其他疼痛相關腦區并沒有發現特異性變化。因此，若能深入研究偏頭痛患者靜息態腦功能網絡的特異性變化，將為偏頭痛的診斷提供特征性的中樞生物學指標。Tedeschi等[22]、Russo等[23]先后進行的功能磁共振對偏頭痛患者腦功能網絡的研究得出了相似的結論，即偏頭痛患者的額中回，前扣帶回等腦區的功能連接顯著減弱；進一步研究發現其默認模式網絡中的額葉和顳葉的功能連接亦減弱[18]。偏頭痛患者普遍存在的功能連接減弱是對疼痛刺激的適應性改變，長期的疼痛刺激導致偏頭痛患者大腦中樞神經系統對其反應性和敏感性降低。

區域一致性分析方法主要是通過分析區域同質性獲得腦部的局部一致性統計圖，用來了解局部腦區之間的功能差異[24]。為了明確無先兆患者的自發腦部活動的局部特征，Zhao等[25]用區域一致性方法分析了40例無先兆偏頭痛患者的功能磁共振數據及無先兆患者的腦功能異常與疾病病程的關系以及反映偏頭痛患者病程的神經影像學指標，結果發現偏頭痛反復發作會導致疼痛相關腦區和認知腦區的靜息態功能網絡異常，表明病程長的患者表現出更廣泛的神經功能異常，且異常程度明顯大于病程短的患者。研究還發現，偏頭痛患者丘腦、腦干、顳葉等腦區的區域同質性增高，并與病程呈正相關，這可能是對大腦功能受損的動態補償長病程患者前/后扣帶回皮層、島葉、枕上回等腦區的區域同質性降低，與病程呈負相關。這些結論表明，長病程是導致無先兆患者腦功能異常的原因之一，這些腦區有望成為反映無先兆偏頭痛患者病程的敏感性指標。國內學者對偏頭痛患者進行的功能磁共振研究同樣證實，其在前/后扣帶回皮層、島葉等腦區的區域同質性發生變化[26]。

綜上所述，偏頭痛是一種原發性中樞神經系統疾病，為偏頭痛發病機制的研究指明新方向。但目前完成的功能磁共振研究仍有諸多不足之處，如樣本量偏小、偏頭痛的分型選擇不統一、采集時間不同等，大腦結構和功能的特征性變化方面仍缺乏相對成熟的研究結論。未來偏頭痛功能磁共振的研究還需要精選研究方案探索新的實驗數據分析方法，明確偏頭痛患者大腦功能和結構潛在的生物標記物。

[1] Jensen R, Stovner LJ. Epidemiology and comorbidity of headache[J]. The Lancet Neurol, 2008,7(4):354-361.

[2] Amaro E, Jr Barker GJ. Study design in fMRI: basic principles[J]. Brain Cogn, 2006,60(3):220-232.

[3] Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echolanar MRI[J]. Magn Reson Med, 1995,34:537 -541.

[4] Damoiseaux JS, Rombouts SA, Barkhof F, et al. Consistent resting-state networks across healthy subjects[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2006,103(37):13848-13853.

[5] Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions[J]. JAMA, 2004,291(4):427-434.

[6] Schwedt TJ, Dodick DW. Advanced neuroimaging of migraine[J]. Lancet Neurol, 2009,8(6):560-568.

[7] Kurth T, Mohamed S, Maillard P, et al. Headache, migraine, and structural brain lesions and function: population based Epidemiology of Vascular Ageing-MRI study[J]. BMJ, 2011(342):c7357.

[8] Maleki N, Becerra L, Brawn J, et al. Concurrent functional and structural cortical alterations in migraine[J]. Cephalalgia, 2012,32(8):607-620.

[9] Nozari A, Dilekoz E, Sukhotinsky I, et al. Microemboli may link spreading depression, migraine aura, and patent foramen ovale[J]. Ann Neurol, 2010,67(2):221-229.

[10] Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001,98(8):4687-4692.

[11] Liu J, Zhao L, Li G, et al. Hierarchical alteration of brain structural and functional networks in female migraine sufferers[J]. PloS One, 2012,7(12):e51250.

[12] Vecchia D, Pietrobon D. Migraine: a disorder of brain excitatory-inhibitory balance[J]. Trends Neurosci, 2012,35(8):507-520.

[13] Bhaskar S, Saeidi K, Borhani P, et al. Recent progress in migraine pathophysiology: role of cortical spreading depression and magnetic resonance imaging[J]. Eur J Neurosci, 2013,38(11):3540-3551.

[14] Ayata C. Cortical spreading depression triggers migraine attack: pro[J]. Headache, 2010,50(4):725-730.

[15] Stankewitz A, May A. Increased limbic and brainstem activity during migraine attacks following olfactory stimulation[J]. Neurology, 2011,77(5):476-482.

[16] Cucchiara B, Datta R, Aguirre GK, et al. Measurement of visual sensitivity in migraine: validation of two scales and correlation with visual cortex activation[J]. Cephalalgia, 2015,35(7):585-592.

[17] Tedeschi G, Russo A, Conte F, et al. The role of BOLD-fMRI in elucidating migraine pathophysiology[J]. Neurol Sci, 2013,34 Suppl 1:S47-50.

[18] Tessitore A, Russo A, Giordano A, et al. Disrupted default mode network connectivity in migraine without aura[J]. J Headache Pain, 2013,14(1):e89.

[19] Bazan PR, Biazoli CE Jr, Sato JR, et al. Motor readiness increases brain connectivity between default-mode network and motor cortex: impact on sampling resting periods from fMRI event-related studies[J]. Brain Connect, 2015,5(10):631-640.

[20] Vatansever D, Menon DK, Manktelow AE, et al. Default mode network connectivity during task execution[J]. NeuroImage, 2015,122:96-104.

[21] Mainero C, Boshyan J, Hadjikhani N. Altered functional magnetic resonance imaging resting-state connectivity in periaqueductal gray networks in migraine[J].Ann neurol, 2011,70(5):838-845.

[22] Tedeschi G, Russo A, Tessitore A. Functional neuroimaging in migraine: usefulness for the clinical neurologist[J]. J Neurol Sci, 2012,33(1):91-94.

[23] Russo A, Tessitore A, Giordano A, et al. Executive resting-state network connectivity in migraine without aura[J]. Cephalalgia, 2012,32(14):1041-1048.

[24] Yu D, Yuan K, Zhao L, et al. Regional homogeneity abnormalities in patients with interictal migraine without aura: a resting-state study[J]. NMR Biomed, 2012,25(5):806-812.

[25] Zhao L, Liu J, Dong X, et al. Alterations in regional homogeneity assessed by fMRI in patients with migraine without aura stratified by disease duration[J]. J Headache Pain, 2013,14:85.

[26] Qiu E, Yu S, Liu R, et al. Altered regional homogeneity in spontaneous cluster headache attacks: a resting-state functional magnetic resonance imaging study[J]. Chin Med J (Engl), 2012,125(4):705-709.

上海市浦東新區科技發展基金(PKJ2014-Y08)。

楊嘉君(E-mail: sd_yangjj@sumhs.edu.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.035

R747.2

A

1002-266X(2017)20-0104-04

2016-02-09)