SGLT-2抑制劑治療糖尿病的研究進(jìn)展

孫義皓，李丙翰，郭妍

(1中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)，上海200433；2中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院)

SGLT-2抑制劑治療糖尿病的研究進(jìn)展

孫義皓1，李丙翰1，郭妍2

(1中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)，上海200433；2中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)是腎小管內(nèi)參與葡萄糖重吸收的關(guān)鍵蛋白分子，是近年來治療糖尿病的新靶點(diǎn)。針對(duì)此靶點(diǎn)而研制的SGLT-2抑制劑是一種新型的口服降糖藥物，其可通過減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，達(dá)到降低血糖的作用。研究證實(shí)，SGLT-2抑制劑單藥應(yīng)用具有較好的血糖控制效果和代謝穩(wěn)定性，與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用也可達(dá)到更好的血糖控制，同時(shí)還具有保護(hù)胰島β細(xì)胞、降血壓及降低體質(zhì)量作用，從多方面發(fā)揮降糖作用。SGLT-2抑制劑的常見不良反應(yīng)主要有低血糖、酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染、急性胰腺炎等。

糖尿病；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；降糖藥；腎臟

目前，糖尿病已成為嚴(yán)重威脅人類壽命和生活質(zhì)量的世界性健康問題。最新的流行病學(xué)研究表明，我國成人糖尿病的確診人數(shù)已超過9 000萬，患病率已高達(dá)9.7%，并且發(fā)病率還在逐年上升[1]。現(xiàn)有的降糖藥物多以胰島素為作用靶點(diǎn)，但隨著胰島功能的漸衰、胰島素抵抗效應(yīng)的加強(qiáng)，藥物的療效會(huì)出現(xiàn)大幅下降。此外，現(xiàn)有降糖藥物的不良反應(yīng)如增加體質(zhì)量、低血糖反應(yīng)等也會(huì)使患者的病情進(jìn)一步惡化[2]。因此，亟需研制作用于新靶點(diǎn)、更加有效的降糖藥物用于糖尿病的治療。近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑作為治療糖尿病的新型藥物，受到了廣泛關(guān)注。本文對(duì)SGLT-2抑制劑治療糖尿病的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SGLT-2的生理作用及SGLT-2抑制劑的降糖機(jī)制

腎臟在血糖的調(diào)節(jié)中起著重要的作用[3]。健康成人每天有160～180 g的葡萄糖通過腎小球?yàn)V過，其中99%以上的葡萄糖被腎小管重吸收。葡萄糖的重吸收主要通過兩類載體蛋白完成：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUTs)。SGLTs主要分布在腎小管管腔側(cè)，它利用基底側(cè)Na+-K+-ATP酶建立的Na+跨膜濃度梯度，將Na+與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞，重吸收葡萄糖進(jìn)入腎小管管壁內(nèi)，再依靠位于管壁側(cè)的GLUTs將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)，以供機(jī)體利用[4]。SGLTs有兩種亞型，分別為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(SGLT-1)和SGLT-2。SGLT-1是小腸吸收葡萄糖的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SGLT-2則以鈉∶葡萄糖1∶1的比例，完成腎臟中90%的葡萄糖的重吸收，剩余10%的葡萄糖重吸收主要由位于腎小管近端小管S3段的SGLT-1完成[5]。因此，SGLT-2在葡萄糖腎內(nèi)重吸收中起著至關(guān)重要的作用。而在糖尿病患者中，SGLT-2的表達(dá)及活性上調(diào)，促進(jìn)了葡萄糖的重吸收，提高了腎糖閾，阻斷了腎臟濾出過量的葡萄糖，從而維持了患者的高血糖狀態(tài)。SGLT-2抑制劑的糖苷配基可與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖結(jié)合端競爭性結(jié)合，通過阻斷近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收來增加葡萄糖的排出，從而降低機(jī)體的血糖水平。因此，特異性SGLT-2抑制劑作用區(qū)別于傳統(tǒng)藥物的新靶點(diǎn)，以達(dá)到降低血糖的藥理效應(yīng)[6]。

2 SGLT-2抑制劑的治療效果評(píng)價(jià)

目前已上市的SGLT-2抑制劑，較常用的有達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)和恩格列凈(Empagliflozin)等。Ferrannini等[7]研究表明，SGLT-2不僅可以通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，以降低血糖水平，還可以調(diào)節(jié)體內(nèi)激素的分泌(如降低胰島素分泌、升高血漿胰高血糖素水平等)，從而達(dá)到改善代謝的綜合效應(yīng)。此外，最新的臨床研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑還可以起到控制體質(zhì)量、降低血壓以及保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。因此，SGLT-2抑制劑具有綜合效應(yīng)。

2.1 單藥降糖效果 一項(xiàng)對(duì)2010～2015年有關(guān)SGLT-2抑制劑治療糖尿病臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，對(duì)于新診斷的(未使用過其他降糖藥)、正在或曾經(jīng)接受口服降糖藥物治療或是胰島素治療的患者，SGLT-2抑制劑都有很好的降糖效果，患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平可以降低0.5%～1.0%，空腹血糖和餐后血糖水平也有明顯下降[8]。此外，Abdul-Ghani、Norton等對(duì)大量SGLT-2抑制劑的臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧，結(jié)果顯示SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的有效性和安全性[9]。此外，大量的臨床研究也證實(shí)了SGLT-2抑制劑具有更好的血糖控制效果和代謝穩(wěn)定性。

以達(dá)格列凈為例，該藥是一種高活性、高選擇性的SGLT-2抑制劑。它在小腸中不易被β糖苷酶水解，口服后的活性較為穩(wěn)定。人體對(duì)達(dá)格列凈的吸收速度很快，最高血藥濃度出現(xiàn)在服藥后2 h，平均半衰期為11.2～16.6 h[10]。由此可見，達(dá)格列凈是一種藥代學(xué)穩(wěn)定的降糖藥物。一項(xiàng)納入534例初診的2型糖尿病患者(無降糖藥用藥史)的臨床試驗(yàn)中[11]，給予患者固定量的二甲雙胍，同時(shí)患者隨機(jī)接受三種劑量的達(dá)格列凈(2.5、5、10 mg)或安慰劑，連續(xù)用藥24周，結(jié)果表明，每一個(gè)達(dá)格列凈組均能顯著降低患者HbA1c水平，其降低范圍在0.67%～0.84%之間，而安慰劑組的降低值為0.3%。在另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[12]，將218例糖尿病患者隨機(jī)分為達(dá)格列凈組(10 mg/d)和安慰劑組，連續(xù)用藥24周后，無論患者在早上還是晚上服用達(dá)格列凈，HbA1c、空腹血糖水平都有明顯的下降；與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組患者中達(dá)到HbA1c<7%的更多，并且平均空腹血糖水平降幅更大。

2.2 聯(lián)合用藥降糖效果 SGLT-2抑制劑有著獨(dú)特的作用靶點(diǎn)和機(jī)制，因此可以與其他一種或多種降糖藥物聯(lián)合使用。最新的臨床研究表明，SGLT-2抑制劑單獨(dú)使用或與二甲雙胍類、磺脲類、格列酮類、胰島素、DPP-4抑制劑等降糖藥物聯(lián)合使用，均能降低HbA1c的水平，并有效地控制糖尿病。

Cefalu等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)涉及19個(gè)國家157個(gè)中心的大數(shù)據(jù)調(diào)查，以分析格列美脲(磺脲類促泌劑)與SGLT-2抑制劑、二甲雙胍類藥物等治療2型糖尿病的臨床效果，結(jié)果表明，降糖藥物的聯(lián)合使用可以最有效地降低HbA1c。一項(xiàng)雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)597例口服格列美脲血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用達(dá)格列凈治療24周后，能進(jìn)一步改善患者血糖的控制水平。Rosenstock等[14]對(duì)1 186例2型糖尿病患者分別采用單個(gè)藥物治療(達(dá)格列凈、二甲雙胍)和兩藥聯(lián)合治療，結(jié)果表明聯(lián)合用藥對(duì)血糖控制更有效。在其他的臨床研究中，SGLT-2抑制劑和胰島素的聯(lián)合使用，在1型和2型糖尿病的治療中均取得了滿意的療效[15]。因此，聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥，可以達(dá)到更好的血糖控制。此外，對(duì)于單個(gè)藥物不敏感、療效不佳的糖尿病患者，更能體現(xiàn)聯(lián)合用藥方案在血糖控制上的可行性和優(yōu)越性。

2.3 對(duì)胰島β細(xì)胞的影響 SGLT-2抑制劑的降糖作用不依賴于胰島素的分泌，這就降低了胰島β細(xì)胞的功能負(fù)荷。此外，由于機(jī)體血糖水平的降低，胰島β細(xì)胞的糖毒性也得到了一定程度的緩解。因此，SGLT-2抑制劑的使用對(duì)胰島β細(xì)胞的功能會(huì)有一定的保護(hù)作用。Brunton等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈單藥治療可使胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)(HOMA-2%B)由13.2%上升到17.3%；合并二甲雙胍后可使胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)由8.3%上升到13.4%。因此，SGLT-2抑制劑的使用可能會(huì)對(duì)延緩糖尿病進(jìn)程有著積極的作用，早期用藥可能會(huì)有更好的臨床遠(yuǎn)期療效。

2.4 對(duì)血壓的影響 一項(xiàng)時(shí)間跨度兩年、涉及16個(gè)國家311個(gè)中心的臨床研究顯示，SGLT-2抑制劑能夠顯著降低收縮壓(平均降低11.9 mmHg)，并且聯(lián)合使用常規(guī)降壓藥可以取得更滿意的降壓效果[17]。究其原因，有學(xué)者認(rèn)為，SGLT-2抑制劑的排糖作用引起了滲透性利尿，從而導(dǎo)致體內(nèi)的液體容量相對(duì)不足和鈉離子含量相對(duì)減少，進(jìn)一步導(dǎo)致了機(jī)體血壓的下降；也有學(xué)者認(rèn)為，SGLT-2抑制劑可使葡萄糖和鈉離子的重吸收減少，從而促進(jìn)腎小球旁器的泌鈉作用，進(jìn)而導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)受到抑制，血壓降低。雖然具體機(jī)制尚不清楚，但是大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)了SGLT-2抑制劑降低血壓的藥理作用。

2.5 對(duì)體質(zhì)量的影響 SGLT-2抑制劑可通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，促進(jìn)體內(nèi)糖原的分解，從而導(dǎo)致體質(zhì)量的下降。Vallon等[18]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可以促進(jìn)脂質(zhì)的分解和脂肪酸的氧化，同時(shí)減少碳水化合物的代謝，進(jìn)一步促進(jìn)了患者體質(zhì)量下降。最新的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，長期服用SGLT-2抑制劑后，可以有效地控制或降低2型糖尿病患者的體質(zhì)量，改善胰島素的外周抵抗作用。

3 SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)

在臨床試驗(yàn)的過程中，SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)也被陸續(xù)報(bào)道。目前，被報(bào)道的SGLT-2抑制劑的常見不良反應(yīng)主要有低血糖、酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染、急性胰腺炎等。因此，在藥物使用中必須重視這些潛在的不良反應(yīng)，確保SGLT-2抑制劑的安全性和有效性。

3.1 低血糖 作為一款新型降糖藥物，是否會(huì)導(dǎo)致低血糖反應(yīng)是首先要考慮的。由于SGLT-2抑制劑通過抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收而發(fā)揮作用，這就導(dǎo)致了其降糖過程更加平緩，波動(dòng)性較小。研究表明，SGLT-2可以抑制胰島素的釋放，促進(jìn)胰高血糖素的釋放，從而使肝內(nèi)糖異生加強(qiáng)，進(jìn)一步降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此，單一服用SGLT-2很少會(huì)引發(fā)低血糖反應(yīng)。但是，SGLT-2抑制劑與其他降糖藥物聯(lián)用時(shí)，會(huì)有低血糖反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。特別是與二甲雙胍和胰島素聯(lián)合使用的情況，尚需要更多的臨床研究來進(jìn)一步證明。

3.2 酮癥酸中毒 Taylor等[20]通過分析SGLT-2抑制劑的生理和藥理效應(yīng)，提出其引發(fā)酮癥酸中毒的主要原因是，患者服用SGLT-2抑制劑時(shí)，胰島素的用量會(huì)減少；另一方面SGLT-2抑制劑也抑制了胰島素的釋放，體內(nèi)胰島素含量的下降，進(jìn)一步導(dǎo)致了脂肪分解和生酮作用的加強(qiáng)，從而引發(fā)了酮癥酸中毒。Kum-Nji等[21]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑治療糖尿病過程中出現(xiàn)酮癥酸中毒的患者比例在增多。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，曾有5%的受試者因出現(xiàn)酮癥酸中毒退出試驗(yàn)。因此，在臨床實(shí)踐中，一旦服用SGLT-2抑制劑的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等中毒癥狀時(shí)，應(yīng)立即監(jiān)測患者的酮體水平，及時(shí)采取治療措施。

3.2 泌尿生殖系統(tǒng)感染 由于SGLT-2抑制劑可增加尿液中的葡萄糖含量，因此會(huì)增加泌尿生殖系統(tǒng)的感染風(fēng)險(xiǎn)。Scheen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑會(huì)增加老年人腎功能損害和女性生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)。但是，此類感染大多發(fā)生于藥物治療的初始階段，且多為輕度感染，在接受適當(dāng)抗感染治療后，患者通常可以繼續(xù)服用SGLT-2抑制劑。在臨床研究和觀察中，很少有患者因此而被迫停藥，所以這是一個(gè)臨床上可控制的不良反應(yīng)。

3.3 急性胰腺炎 Giorda等[23]通過對(duì)大量臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，論述了多種降糖藥與急性胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系。其中，部分臨床研究報(bào)道了SGLT-2抑制劑的使用引發(fā)急性胰腺炎的病例。其內(nèi)在機(jī)制可能是，SGLT-2抑制劑對(duì)胰腺的分泌功能產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致炎癥的急性發(fā)作。雖然尚未證實(shí)SGLT-2抑制劑與急性胰腺炎之間明確的因果關(guān)系，但是在臨床上，我們必須警惕用藥患者急性胰腺炎的發(fā)生。

4 結(jié)語

SGLT-2抑制劑作為一種治療糖尿病的新型藥物，可通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，來促進(jìn)排泄，降低血糖。與傳統(tǒng)降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑有著更優(yōu)良的降糖效果、更穩(wěn)定的代謝特點(diǎn)以及更好的聯(lián)合協(xié)同作用。此外，長期服用SGLT-2抑制劑可以起到保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、控制血壓和體質(zhì)量的作用，對(duì)患者的病情有著綜合的改善效應(yīng)。同時(shí)，該藥物低血糖反應(yīng)的發(fā)生率更低，其他的不良反應(yīng)相對(duì)可控。目前，SGLT-2抑制劑的相關(guān)藥物已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床，具有更為廣闊的應(yīng)用前景，相關(guān)的臨床觀察和研究也在持續(xù)、深入開展，以為糖尿病患者提供更優(yōu)良的治療策略。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.46.035

R977.1

A

1002-266X(2017)46-0110-04

郭妍(E-mail: guoyansmmu@hotmail.com )

2017-06-14)

·作者·編者·讀者·

“做”與“作”的推薦用法

1 首字是zuo的動(dòng)賓詞組，全用“做” 做準(zhǔn)備/做廣告/做生意/做貢獻(xiàn)/做事情/做手術(shù)/做檢查/做父母/做文章/做實(shí)驗(yàn)/做朋友/做斗爭/做游戲/做動(dòng)作/做試驗(yàn)//做報(bào)告/做研究/做調(diào)查/做處理/做運(yùn)動(dòng)/做努力/作調(diào)整/做后盾/做表率/做模范/做分析/做實(shí)事/做決定/做活動(dòng)/做解釋/做比較/做買賣/做設(shè)計(jì)/做衣服/做保證/做交易/做演員/做服務(wù)/做表演/做好事/做報(bào)道/做醫(yī)生/做顧問/做介紹/做項(xiàng)目/做保障/做抵押/做美容/做企業(yè)/做擔(dān)保/做示范/做事業(yè)/做臨時(shí)工/做市場

2 首字是zuo的雙音節(jié)詞，按習(xí)慣用法 做愛/做伴/做東/做工/做功/做鬼/做活兒/做媒/做夢(mèng)/做親/做人/做事/做壽/做戲/做作；作案/作罷/作弊/作別/作成/作答/作對(duì)/作惡/作伐/作法/作廢/作風(fēng)/作梗/作古/作怪/作家/作假/作價(jià)/作踐/作樂/作臉/作料/作亂/作美/作難/作孽/作弄/作嘔/作陪/作品/作色/作勢(shì)/作數(shù)/作死/作祟/作態(tài)/作痛/作為/作偽/作文/作物/作息/作興/作業(yè)/作揖/作俑/作用/作戰(zhàn)/作者/作準(zhǔn)。

3 末字是zuo的雙音節(jié)詞或三音節(jié)詞，全用“作” 比作/變作/當(dāng)作/讀作/分作/改作/化作/換作/記作/叫作/看作/拼作/評(píng)作/認(rèn)作/算作/聽作/寫作/選作/用作/裝作/稱作/釋作/視作/分析作/化裝作/解釋作/理解作。

4 成語或四字格等固定結(jié)構(gòu)中，有“做”或“作”的，按習(xí)慣用法 白日做夢(mèng)/敢做敢當(dāng)/假戲真做/小題大做/做賊心虛/好吃懶做/親上做親/一不做，二不休；逢場作戲/胡作非為/認(rèn)賊作父/始作俑者/述而不作/天作之合/為非作歹/為虎作倀/為人作嫁/無惡不作/興風(fēng)作浪/一鼓作氣/以身作則/裝聾作啞/裝模作樣/裝腔作勢(shì)/自作聰明/自作多情/自作自受

5 在用“做”“作”兩可的情況下，要做到局部一致 用作—用做/作客—做客/作詩—做詩/作秀—做秀。

摘編自《中國科技術(shù)語》2011，13(2)：60