具有微乳頭結構的乳腺黏液癌臨床病理特征及預后研究*

趙穎 林輝② 趙洪猛 曹旭晨

具有微乳頭結構的乳腺黏液癌臨床病理特征及預后研究*

趙穎①林輝①②趙洪猛①曹旭晨①

目的：探討具有微乳頭結構的乳腺黏液癌（mucinous micropapillary carcinoma，MUMPC）的臨床病理特征及其對預后的影響。方法：回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院2003年9月至2008年12月192例收治且病理診斷為乳腺黏液癌（mucinous breast cancer，MBC）患者的臨床病理資料。根據病理類型分為101例單純型乳腺黏液癌（pure MBC，PMBC）及91例混合型乳腺黏液癌（mixed MBC，MMBC）。在101例PMBC中篩選出35例MUMPC作為研究組，66例無微乳頭結構的PMBC作為對照組（定義為pM?BC組），分析各組臨床病理特征及其對預后的影響。結果：MUMPC組淋巴結陽性、Ki-67指數表達陽性患者比例較高，與對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。MUMPC組患者總體5年無病生存率（disease free survival，DFS）為96.1%，10年DFS為68.9%。pMBC、MMBC、MUMPC組的5年DFS分別為100.0%、91.9%、100.0%，10年DFS分別為91.8%、56.2%、73.0%，三組之間比較差異具有統計學意義（P=0.011），對MUMPC預后因素行單因素分析發現，病理淋巴結分期為DFS的影響因素（P=0.006）。結論：MUMPC的預后與pMBC相比較差，與MMBC相比較好。MUMPC患者中淋巴結分期是唯一影響預后的危險因素。對預后較差的患者，應予以更加積極的輔助治療。

乳腺黏液癌 微乳頭狀結構 預后 病理分期

乳腺黏液癌（mucinous breast cancer，MBC）是一種相對少見、預后較好的乳腺癌病理類型，占原發性乳腺癌的1%～6%［1-2］，通常傳統的病理學分類為單純型乳腺黏液癌（pure MBC，PMBC）和混合型乳腺黏液癌（mixed MBC，MMBC）兩種。盡管多數研究認為，與MMBC相比，PMBC腫瘤生長緩慢、預后較好、淋巴結轉移率低［1，3-4］，但PMBC中也存在預后差異。有學者根據鏡下PMBC的病理特點將其分為細胞減少型（A）和細胞增多型（B），但該分類仍存在爭議，尚未有兩者預后存在差異的報道［5-6］。2002年Ng等［7］首次報道了5例具有彌漫微乳頭狀結構的乳腺黏液癌（mucinous micropapillary carcinoma，MUMPC），并將之認定為一種新的黏液癌亞型。通常認為具有微乳頭狀結構往往與預后較差有關，因此有學者提出應將MUMPC歸為乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micro?papillary carcinoma，IMPC）的黏液亞型［7-8］。由于MUMPC較為少見，且尚無確切的臨床及病理學證據支持，目前仍為MBC的一種特殊類型。本研究對MUMPC與不伴微乳頭結構的PMBC以及MMBC進行對比研究，探討MUMPC的臨床特征及預后。

1 材料與方法

1.1 資料

回顧性分析192例天津醫科大學腫瘤醫院2003年9月至2008年12月入院且病理診斷為MBC患者的臨床資料，其中91例為MMBC、101例為PMBC，排除于外院行切檢后的病例。根據有無微乳頭結構進一步將101例PMBC分為35例有微乳頭結構的MUMPC作為研究組，66例無微乳頭結構的PMBC作為對照組（定義為pMBC組）。收集患者年齡、月經狀態，腫瘤直徑、組織學分級、淋巴結轉移情況和雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）、Ki-67指數表達及術式、化療、放療、內分泌治療等資料。腫瘤分期標準參照NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2016年版），ER、PR、HER-2評定標準參照美國臨床腫瘤學會與美國病理醫師學會（ASCO/CAP）指南（2012年版）。

1.2 方法

1.2.1 MUMPC的診斷 診斷分析MBC患者中單純型的病理切片，篩選其中有無微乳頭狀結構。微乳頭狀結構參考WHO乳腺腫瘤分類（2012年）中IMPC的診斷標準，即腫瘤細胞排列呈微乳頭和/或假腺管狀；上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）陽性表達于微乳頭或假腺管外表面。

1.2.2 隨訪 以電話或門診定期復查為主要隨訪方式，隨訪時間為6～134個月，中位隨訪時間為78個月。隨訪內容包括復發、轉移、生存、目前治療等。隨訪終止包括出現乳腺癌相關死亡、局部復發及遠處轉移或隨訪截止。由于MBC預后較好，本研究的主要指標為無病生存率（disease-free survival，DFS），即手術日開始至疾病復發、轉移或由疾病進展導致患者死亡的時間。

1.3 統計學分析

應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，單因素分析采用Log rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征

通過對患者臨床病理資料的分析發現，pMBC、MUMPC、MMBC組在年齡、月經狀態、原發腫瘤直徑、組織學分級、ER表達、PR表達、HER-2表達、化療方案、放療等方面，三組之間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；在淋巴結轉移及Ki-67指數表達方面，MUMPC組淋巴結轉移率及Ki-67指數表達最高，三組之間比較差異具有統計學意義（P=0.001及P=0.006）；pMBC分子分型均為Luminal A/B型，MMBC及MUMPC包括Luminal A/B型、HER-2陽性型及三陰性乳腺癌，三組之間比較差異具有統計學意義（P=0.020）；在復發或轉移事件發生方面，MMBC組發生事件比例最高，三組之間比較差異具有統計學意義（P=0.001，表1）。

表1 pMBC、MUMPC、MMBC各組臨床病理特征Table 1 Clinicopathological features of pMBC,MUMPC,and MMBC groups

表1 pMBC、MUMPC、MMBC各組臨床病理特征（續表1）Table 1 Clinicopathological features of pMBC,MUMPC,and MMBC groups

2.2 影響預后因素

本研究共隨訪192例MBC患者，中位隨訪時間78（6～134）個月，隨訪期間發生復發或轉移事件26例（13.5%），復發10例（5.2%），轉移18例（9.4%）。MBC患者5年DFS為96.1%，10年DFS為68.9%。pMBC、MMBC、MUMPC組5年DFS分別為100.0%、91.9%、100.0%，10年DFS分別為91.8%、56.2%、73.0%，三組之間比較差異具有統計學意義（P=0.011，圖1）。MBC預后的單因素分析顯示，年齡、月經狀態、組織學分級、分子分型、化療方案等對MBC患者的DFS影響差異無統計學意義（P＞0.05），腫瘤T分期、N分期及組織學分類均為影響MBC預后的因素（P＜0.001）；MUMPC預后的單因素分析發現，病理N分期為其DFS的影響因素（P=0.006），見表2。Cox多因素分析提示，腫瘤T分期、N分期及組織學分類均為影響MBC預后的獨立影響因素（P＜0.05）。

圖1 pMBC、MUMPC和MMBC組的無病生存率生存曲線Figure 1 Disease-free survival curves for pMBC,MUMPC,and MMBC

表2 影響MBC及MUMPC無病生存率的單因素分析Table 2 Analysis of the prognostic factors of MBC and MUMPC for disease-free survival

3 討論

MBC是乳腺癌中相對惰性、預后較好的類型，病理特點為癌細胞巢漂浮在胞外的黏液湖中。由于存在預后的差異，臨床中需對PMBC與MMBC進行嚴格區分［1-2］。研究認為，PMBC較MMBC預后佳［3，9］，與本研究結果相符（P=0.011）。但也有研究指出，經過長期隨訪發現PMBC與MMBC的預后相似［10］，這可能因不同的研究對PMBC的診斷標準不同，PMBC患者中也存在預后的差異。

近年來，MUMPC已引起廣泛關注［11］。MUMPC較為罕見，國內外相關臨床研究中多為分析其病理特征，臨床預后相關的報道較少。Shet等［12］研究發現，具有微乳頭結構是MBC的獨立預后因素，但該研究未將黏液癌的單純型和混合型進行明確區分。本研究中，對pMBC、MUMPC和MMBC組進行比較發現，MUMPC組與pMBC組相比預后較差、與MMBC組相比預后較好。因此，MUMPC可能是PMBC中復發和轉移的重要原因。通常認為，微乳頭結構在乳腺癌中往往提示更高的侵襲性［13］。有學者提出，MUMPC可能是IMPC的過渡類型，而后者具有較高的侵襲性和較差的預后［14］。李曉艷等［15］通過對MUMPC與IMPC的臨床病理資料進行比較發現，MUMPC的生物學行為介于pMBC與IMPC之間。該研究同時發現，分泌型黏蛋白MUC2在MUMPC中陽性表達比例較高，而MUC2可能作為屏障防止腫瘤細胞的侵襲和轉移。這也可能部分解釋了MUMPC較MMBC預后較佳的原因。

有報道提示，MUMPC患者年齡相對偏低［5，12］。本研究未見MUMPC與其他類型的年齡分布差異，這可能與不同人種之間的差異有關。pMBC、MUMPC、MMBC組在月經狀態、腫瘤直徑、組織學分級、分子分型等方面差異無統計學意義，而MUMPC組中Ki-67指數高表達患者的比例較pMBC組高（P=0.006）。既往研究認為［9］，大多數PMBC屬于Luminal型乳腺癌。盡管相關報道較少，但研究多支持MUMPC分子分型與大多數PMBC屬于Luminal型乳腺癌的觀點［16-18］。MUMPC存在HER-2陽性表達，Ranade等［5］報道1例HER-2陽性的MUMPC。本研究發現MUMPC大部分為Luminal B型，另有2例HER-2陽性型、2例三陰性乳腺癌，提示MUMPC可能存在較多的異質性。

由于MUMPC發生率較低，有關對其預后的影響因素分析鮮見報道。本研究發現，腫瘤T分期、N分期以及組織學分類均為獨立的預后影響因素（均P＜0.05）；對MUMPC預后單因素分析發現，淋巴結分期為影響預后的唯一因素（P=0.006）。因此，盡管MBC患者預后較好，但仍應根據病理分期（包括T分期及N分期）進行綜合判斷。由于PMBC有無微乳頭結構也是一種獨立的預后影響因素，在治療決策中也應予以考慮。對預后較差的患者，應予以更加積極的輔助治療。而MUMPC患者中，淋巴結分期是其唯一的預后因素，因此制定治療決策時應充分考慮患者淋巴結狀態。

由于MBC發病率較低，MUMPC病例數較少，故仍需更大規模的研究來進一步驗證本文結論。

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（2016-12-01收稿）（2017-03-03修回）

Clinicopathological characteristics and prognosis of mucinous micropapillary carcinoma

Ying ZHAO1,Hui LIN2,Hongmeng ZHAO1,Xuchen CAO1

Xucheng CAO;E-mail:ccxxcc2016@163.com
1The First Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer, Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China;2Department of Thyroid and Breast Surgery,Taizhou Hospital of Zhejiang Province,Taizhou 317000,China
This study was supported by the National Key Clinical Specialist Construction Project(No.2013-544)

Objective:To investigate the clinicopathological characteristics and prognosis of mucinous micropapillary carcinoma(MUMPC) of the breast.Methods:A total of 192 cases diagnosed as mucinous breast carcinoma in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between September 2003 to December 2008 were retrospectively analyzed.Patients were divided into pure mucinous breast carcinoma(PMBC,101 cases)and mixed mucinous breast carcinoma(MMBC,91cases).A total of 35 cases of MUMPC were selected in the PMBC group as the experimental group and cases without micropapillary structure were classified as control(pMBC)group.Clinicopathological characteristics and prognosis of MUMPC,MMBC,and pMBC were compared,and the influencing factors were recognized.Results:The rates of patients with axillary lymph node metastasis and Ki-67 labeling index positive were significantly higher in the MUMPC group than in the control group(P＜0.05).The 5-year and 10-year disease-free survival(DFS)rates of all cases were 96.1%and 68.9%, respectively.DFS significantly differed among the three groups.The 5-year DFS rates of the pMBC,MMBC,and MUMPC groups were 100%, 91.9%,and 100%,respectively.By contrast,the corresponding 10-year DFS rates were 91.8%,56.2%,and 73.0%.N-staging was the independent prognostic factor for MUMPC(P=0.006).Conclusion:The prognosis of MUMPC was worse than pMBC,but better than MMBC. Pathological lymph node-staging was the only one prognostic factor for MUMPC.Patients with worse prognosis acquired positive treatment.

mucinous breast carcinoma,micropapillary structure,prognosis,pathological staging

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.05.384

①天津醫科大學腫瘤醫院乳腺一科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②浙江省臺州醫院甲乳外科

*本文課題受國家臨床重點專科建設項目（編號：2013-544）資助

曹旭晨 ccxxcc2016@163.com

趙穎 專業方向為乳腺腫瘤臨床治療及腫瘤信號轉導通路機制等基礎研究。

E-mail：zhaoyingtjmu@126.com