燈盞細辛注射液與燈盞花素注射液治療缺血性中風急性期臨床療效間接比較的Meta分析

章瑜芳++柯細彤+李寶才+向誠+趙淞

[摘要]系統比較燈盞細辛注射液（DZXI）和燈盞花素注射液（DZSI）治療缺血性中風急性期臨床有效性和安全性。采用Meta分析和間接比較法（ITC），以復方丹參注射液（FDI）為中介，查找相關臨床隨機對照試驗（RCT），納入DZXI或DZSI對比FDI治療缺血性中風急性期的臨床RCTs文獻進行間接Meta分析。結果共納入文獻39篇，包括4 180個病例。Meta分析結果顯示：DZXI和DZSI在治療缺血性中風急性期的療效均優于FDI；通過間接比較，DZSI總有效率高于DZXI，具有顯著統計學差異[OR=0634，95%CI=（0432，0928），P<0000 01]；而在改善神經功能缺損方面無明顯統計學差異；安全性方面，所納入的研究中DZXI不良反應率為114%，主要不良反應為頭脹、發熱、畏寒等；DZSI無明顯不良反應。目前有限的證據表明燈盞花素注射液總有效率和安全性高于燈盞細辛注射液；但由于所納入的RCT質量不高，全面評估二者的臨床作用特點仍需高質量的臨床試驗。

[關鍵詞]燈盞細辛注射液； 燈盞花素注射液； 缺血性中風； Meta分析； 間接比較

[Abstract]Erigeron breviscapus injection（DZXI） and Breviscapus injection（DZSI） are two popular injections in treatment of acute ischemic stroke in China Both of them are manufactured from a same herbal medicine， E breviscapus， but DZXI is an herbal extract（mixture） preparation and DZSI is a pure compound injection This article was aimed to systemically evaluate and compare their efficacy and safety in treatment of acute ischemic stroke The randomized controlled trials（RCTs） were collected for comparing DZXI and DZSI with Salvia miltiorrhiza injection（FDI） as the medium， and they were compared with indirect Metaanalysis（ITC） Thirtynine RCTs with 4 180 patients were included Metaanalysis results showed that both DZXI and DZSI had better efficacy than FDI in acute ischemic stroke In the indirect comparison， DZSI had a higher total efficacy than DZXI， with significantly statistical differences[OR=0634， 95%CI = （0432，0928）， P<0000 01]， but there was no significant difference in improvement of neurological deficit On the safety aspect， adverse reaction rate of DZXI was 114%， mainly including head swelling， fever and chills while DZSI had no significant adverse reactions The limited evidences in this study showed that Breviscapine injection had higher total efficiency and safety than E breviscapine injection， but due to the low quality of the included RCTs， these two medicines should be comprehensively compared in further highquality clinical trials

[Key words]Erigeron breviscapus injection； Breviscapus injection； ischemic stroke； Metaanalysis； indirect comparison

中風是一種常見腦血管疾病，分為缺血性中風和出血性中風，大多數中風（約占85%）屬于缺血性中風[1]。缺血性中風的發病機制主要是由于動脈粥樣硬化等形成血栓，使血管被完全或部分堵塞所致。缺血性中風具有發病率、致殘率、死亡率高的特點[2]。

燈盞細辛又名燈盞花， 系菊科飛蓬屬植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus（Vant） HandMazz的干燥全草， 具有散寒解表、祛風除濕、活絡止痛的功效[3]。燈盞細辛注射液是燈盞花中酚酸類提取物，主要含有多種咖啡酰衍生物和以燈盞乙素為主的黃酮類成分，其中燈盞乙素約占1667%[4]。燈盞花素注射液是從燈盞細辛中提取出的黃酮類成分，主成分燈盞乙素含量在98%以上，是一類幾乎為單體化合物的中藥制劑[5]。燈盞細辛注射液的臨床常用劑量為每日20～40 mL，其中約含燈盞乙素8～24 mg，燈盞花素注射液的臨床常用劑量為每日20～50 mg [4]。兩藥在臨床上均可以治療缺血性中風，且均具有較好療效。然而，二者化學成分的差異（提取物vs單體），是否引起臨床治療效果和安全性的差異一直是臨床醫生和藥物生產、研究者感興趣的問題，但是未見到系統評價比較的文章發表。本研究以復方丹參作為公共比較組，先采用直接比較的方法對燈盞細辛注射液與復方丹參注射液，燈盞花素注射液與復方丹參注射液進行Meta分析，再間接比較燈盞細辛和燈盞花素治療缺血性中風急性期的臨床療效和安全性。

1材料與方法

11文獻檢索

根據國際循證醫學中心/Cochrane協作網制定的工作手冊標準，查找燈盞細辛注射液和燈盞花素注射液對比復方丹參注射液治療缺血性中風的臨床隨機對照試驗（RCTs），計算機檢索CNKI，VIP，CBM，Wanfang Data等中文數據庫，以“燈盞細辛注射液”、“燈盞花素注射液”、“復方丹參注射液”、“缺血性中風”、“腦梗死”、“腦梗塞”為檢索詞，國外數據庫包括Medline，Cochrane Library，PubMed等，檢索的關鍵詞包括E breviscapus injection，Breviscapine injection，Salvia miltiorrhiza injection，ischemic stroke，infarction，語種限制為英文。各個數據庫檢索時間均為建庫到2016年10月。

12文獻的納入與排除標準

121納入標準患者年齡、性別不限，經CT，MRI證實，標準符合全國第4屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[6]或其他國內國外公認的診斷標準，病程在15 d以內；燈盞細辛/燈盞花素注射液治療缺血性中風急性期的臨床RCTs；治療組為燈盞細辛/燈盞花素注射液，對照組為復方丹參注射液；結局指標至少包括總有效率[總有效率=（基本治愈+顯著進步+進步例數）/患者總數×100%]和神經功能缺損評分中的一項。療效標準按全國第4屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》和《患者總的生活能力狀態評分標準》進行評分判定[7]，基本治愈：功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3 級；進步：功能缺損評分減少18%～45%；治療和對照2組患者之間的年齡、性別、治療前神經功能缺損評分等方面均無顯著性差異，組間均衡性較好，有可比性。

122排除標準采用其他評價指標；燈盞細辛/燈盞花素注射液聯合其他血管類藥物（常規基礎治療除外）措施治療缺血性中風；非臨床研究文獻；非RCT或隨機方法明顯錯誤。

13文獻篩選與資料提取

由2位研究人員按照文獻的納入和排除標準，閱讀文獻和摘要，獨立篩選文獻，剔除不符合納入標準的文獻，如遇分歧，交由第3位研究者進一步確定。對納入標準的文獻采用改良后的JADAD質量評分標準[8]進行評分（1～3分視為低質量，4～7分視為高質量），所有納入的RCT文獻進行隨機序列的產生，隨機化隱藏，盲法，撤出與退出4部分內容進行質量評分。

14統計分析

采用Cochrane國際協作組織提供的Review Manager 53軟件進行Meta分析。計數資料用比值比（odds ratio， OR）表示療效分析統計量，計量資料用均數差（mean difference， MD）表示療效分析統計量，兩者均以95%可信區間（confidence interval， CI）表示。當納入研究異質性檢驗結果I2≤50%時，采用固定效應模型（fixed effect model）進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型（random effect model）。此外，采用倒漏斗圖分析是否存在發表偏倚。由于目前缺乏燈盞細辛和燈盞花素治療缺血性中風急性期系統的直接比較研究，本文采用加拿大衛生藥品技術總署編寫的ITC軟件[9]對兩者進行間接比較。

2結果

21文獻檢索結果及納入研究的基本特征

Medline，Cochrane Library，PubMed等國外數據庫未檢索出相關文獻，國內數據庫依據文獻的納入和排除標準，通過逐層篩選，最后符合納入標準的文獻共39篇。其中以燈盞細辛為治療組，復方丹參為對照組的臨床文獻21篇；以燈盞花素為治療組，復方丹參為對照組的臨床文獻18篇。納入研究的基本特征見表1，文獻檢索流程見圖1。

22納入研究的質量評價

對納入文獻采用改良后的JADAD質量評分法進行評分，采用7分計分法對納入文獻進行質量評價，其中35篇為1分，4篇為2分。隨機序列的產生，所有研究均提到采用隨機分組，但未提到具體的分組方法。隨機化隱藏，僅1篇[20]文獻采用隨機數字表的分配方案。盲法，有3篇[26，36，47]文獻試驗描述為盲法，且均為單盲法，但未描述具體方法。所有研究均未提到撤出與退出及失訪情況及其處理方法。所有文獻均為低質量研究文獻。

23Meta分析的結果

231總有效率19篇文獻比較了燈盞細辛與復方丹參的總有效率，共計患者1 811例，其中燈盞細辛組1 017例，復方丹參組794例，異質性分析結果顯示各研究間無異質性（P=100，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示燈盞細辛注射液組的總有效率優于對照組復方丹參注射液組[OR=344，95%CI=（262，453）]，有顯著統計學差異（P<0000 01），見圖2。

18篇文獻比較了燈盞花素與復方丹參的總有效率，共計患者2 135例，燈盞花素組1 172例，復方丹參組963例，異質性分析結果顯示各研究間異質性較小（P=041，I2=4%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示燈盞花素注射液組的總有效率優于對照組復方丹參注射液組[OR=543，95%CI=（409，697）]，有顯著統計學差異（P<0000 01），見圖2。

232神經功能缺損評分9篇文獻比較了燈盞細辛和復方丹參的神經功能缺損評分，共計患者761例，其中燈盞細辛組401例，復方丹參組360例，異質性分析結果顯示各研究間異質性較大（P<0000 01，I2=88%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示燈盞細辛注射液組改善神經功能缺損癥狀優于對照組復方丹參注射液組，有顯著統計學差異（P<0000 01），見圖3。

2篇文獻比較了燈盞花素和復方丹參的神經功能缺損評分，共計患者295例，其中燈盞花素組151例，復方丹參組144例，異質性分析結果顯示各研究間異質性較大（P=008，I2=68%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示燈盞花素注射液組改善神經功能缺損癥狀優于對照組復方丹參注射液組，有顯著統計學差異（P<0000 01），見圖3。

233間接比較采用ITC軟件對燈盞細辛和燈盞花素在治療缺血性中風急性期臨床總有效率和改善神經功能缺損方面進行間接比較分析。結果顯示，在總有效率方面，燈盞花素優于燈盞細辛，2組間具有顯著統計學差異（P<0000 01），而在改善神經功能缺損評分方面兩者無明顯統計學差異，見表2。

234安全性分析燈盞細辛與復方丹參：所納入的21項研究中有14項觀察了燈盞細辛的不良反應或副作用，其中10項[1114，17，20，2223，2627]在燈盞細辛治療患者期間未發現明顯的不良反應或副作用，其中1項[10]在燈盞細辛治療過程中出現1例輕度頭脹，1項[18]出現2例皮膚發紅，1項[25]出現1例畏寒、發熱、持續性低血壓，1項[29]出現3例過性心慌、頭脹痛，總體來看，燈盞細辛的不良反應發生率為114%（7/615）。

燈盞花素與復方丹參：納入的18篇文獻中有7篇提到燈盞花素在治療過程中的不良反應或副作用，7篇[31，3436，40，46，48]均提到燈盞花素注射液未出現明顯不良反應或副作用。

根據以上數據初步推斷燈盞細辛注射液不良反應發生率較低，燈盞花素注射液無明顯不良反應，燈盞花素注射液安全性高于燈盞細辛注射液。

235發表偏倚分別以納入文獻的OR為橫坐標，以SE[lg（OR）]為縱坐標繪制倒漏斗圖。根據燈盞細辛和燈盞花素對比復方丹參治療缺血性中風急性期的臨床總有效率作倒漏斗圖，見圖4。

由圖4可知，單獨比較燈盞細辛與復方丹參或燈盞花素與復方丹參的總有效率時，倒漏斗圖左右不對稱，有一定偏倚性，這可能是由于所納入研究方法學質量偏低，陽性研究結果發表的機會更多，過分強調陽性結果導致偏倚性偏大，但是在進行間接比較過程中，由于無法在開始就突出某一組別的結果，所以在一定程度減小了發表偏倚性。

3討論

單體還是提取物，一直是中草藥研究開發的爭論熱點；作為2種代表性的注射劑，燈盞細辛注射液和燈盞花素注射液治療效果和安全性差異也是醫藥工作者關心的內容。然而，目前沒有直接比較燈盞細辛和燈盞花素注射液治療缺血性中風急性期有效性和安全性的RCT；而以燈盞細辛或燈盞花素注射液作為治療組，復方丹參作為對照組的臨床文獻較多，故以復方丹參作為橋梁，采用間接比較的方法進行分析。間接比較的思想較為簡單，如果要比較治療方案A和C的療效，而不存在A和C直接比較的原始研究，那么會通過尋找與A和C直接相關的干預措施B，通過干預措施A vs B和干預措施B vs C，合并AB和BC的直接證據，間接得出A vs C的比較結果。當RCT缺乏直接證據時，間接比較可以提供有用的補充信息[49]。

目前有限的證據表明在治療缺血性中風急性期，燈盞花素注射液在改善神經功能缺損方面與燈盞細辛注射液相比無明顯差異；總有效率方面，前者優于后者。這可能是由于臨床總有效率的評價標準除了包括神經功能缺損評分，還包括生活自理能力等。燈盞花素注射液是一類幾乎為單體化合物（燈盞乙素）的中藥制劑，燈盞細辛注射液的化學成分除了包括燈盞乙素還有咖啡酰類衍生物及其他黃酮類成分，這些除燈盞乙素外的其他成分對于治療缺血性中風的療效起著增強或減弱的作用有待于進一步深入研究。在安全性方面，僅從所納入的研究中燈盞細辛注射液不良反應率為114%[與謝雁鳴等[50]研究結果接近（117%）]，燈盞花素注射液在治療過程中未發生明顯不良反應，提示使用燈盞花素注射液治療缺血性中風急性期的安全性相對高于燈盞細辛注射液。燈盞細辛注射液的不良反應為中藥注射劑的常見不良反應，李蘭青等[51]認為引起燈盞細辛注射液不良反應的原因可能是燈盞細辛注射液由燈盞細辛植物提取，經加工后的注射液可能不純，進入人體后產生一系列過敏反應。此提示燈盞細辛注射液等中藥注射液在生產制備工藝過程中應該嚴格把關，同時對于既往有過敏史的患者應謹慎使用。

由于納入的臨床研究文獻方法學質量偏低，該研究僅從目前公開發表的文獻進行數據統計分析且均在國內進行，可能存在發表偏倚；燈盞細辛注射液和燈盞花素注射液在治療過程中存在用藥療程及劑量不一致等情況；中風的發病機制復雜，僅從急性期的2個指標（總有效率和神經功能缺損評分）難以全面評價，均不同程度降低了Meta分析的可靠性，因此對研究結果的分析應持審慎態度。基于目前的有限證據，不足以作出燈盞花素注射液優于燈盞細辛注射液的絕對判斷，為了全面綜合評價二者的臨床作用特征，尚需設計實施高質量的臨床試驗進行研究。由于納入研究中選擇的檢測指標較為單一，中風發病機制復雜，常伴有多種其他疾病，且容易復發，應開展一定時期的后續追蹤，進行復發率、病死率、致殘率等方面的統計，從多個角度和指標評價臨床療效，如加入反映日常生活能力的巴氏指數（Bathelindex，BI）或反映意識功能水平的NIHSS量表。未來采用多中心大樣本量，更長療程的雙盲、臨床RCT和報告驗證上述結果是十分必要的。

[參考文獻]

[1]Beal C C Gender and stroke symptoms： a review of the current literature[J] J Neurosci Nurs，2010，42（2）：80

[2]孟文婷， 李東翔， 佟玲 缺血性腦卒中的治療研究進展[J] 中國新藥雜志， 2016（10）：1114

[3]孫漢董， 趙勤實 防治心腦血管疾病藥物——燈盞細辛酚的研究與開發[J] 化學進展， 2009， 21（1）：77

[4]中國藥典一部[S]2015：873

[5]張人偉， 樊獻俄， 李來偉 中藥注射劑的現代化——注射用燈盞花素的研究與開發[J] 世界科學技術——中醫藥現代化， 2011， 13（6）：1037

[6]中華神經科學會各類腦血管疾病診斷要點[J]中華神經科雜志，1996，29（6）：379

[7]全國第四屆腦血管病學術會議 腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準（1995）[J]中華神經科雜志， 1996， 29（6）：381

[8]Jadad A R， Moore R A， Carroll D， et al Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary？[J] Control Clin Trials， 1996， 17（1）：1

[9]李勝， 張超， 原瑞霞，等 間接比較軟件簡介[J] 中國循證醫學雜志， 2015（3）：362

[10]竇明， 李金峰 燈盞花注射液治療腦梗塞的臨床觀察[J] 河南醫藥信息， 2002（13）：36

[11]馮莉， 陳濤 燈盞細辛注射液治療腦梗死50例[J] 浙江中西醫結合雜志， 2005， 15（5）：285

[12]黃森權 燈盞細辛注射液治療急性腦梗死的療效觀察[J] 當代醫學， 2009， 15（7）：117

[13]賈士軍， 張仁義 燈盞細辛注射液治療急性腦梗死患者的臨床研究[C] 福州：第六次全國中西醫結合神經科學術會議，2007

[14]金紅， 宋紅濤 燈盞細辛治療急性腦梗死32例療效觀察[J]. 臨床醫學， 2004， 24（7）：44

[15]李春蕓 燈盞細辛注射液治療急性腦梗死36例療效觀察[J] 健康必讀旬刊， 2012， 11（12）：325

[16]李彥琴， 鄣燕， 張宇，等 燈盞花注射液治療急性腦梗死的臨床觀察[C]深圳：全國中醫藥防治老年病學術年會，2004

[17]李映霞 燈盞花注射液治療急性腦梗死50例臨床療效觀察[J] 國際醫藥衛生導報， 2006， 12（24）：46

[18]李正起， 趙發娥， 陳靈麗 燈盞花注射液治療急性腦梗死60例療效分析[J] 中國實用神經疾病雜志， 2001， 4（5）：55

[19]路華， 張玉珍， 張鵬，等 云南燈盞花注射液治療83例腦梗死患者的療效觀察[J] 臨床神經病學雜志， 2000， 13（3）：173

[20]農子彪 燈盞細辛治療40例急性腦梗死的療效觀察[J] 內科， 2010， 5（2）：130

[21]石新木， 劉寶云， 夏恩奎 燈盞細辛治療急性腦梗死的臨床觀察[J] 臨床醫學， 2004， 24（2）：38

[22]王馥暉 燈盞細辛注射液治療腦梗死療效觀察[J] 內蒙古中醫藥， 2015（6）：4

[23]王軍， 張仁義 燈盞細辛注射液治療急性腦梗死患者的臨床觀察[J] 中國臨床新醫學， 2009， 2（7）：752

[24]王永福 云南燈盞花注射液治療腦梗塞102例療效觀察[J]. 腦與神經疾病雜志， 2001， 9（3）：163

[25]肖靜， 鄒文孝， 方先 燈盞細辛注射液治療缺血性腦卒中49例臨床觀察[J] 重慶醫學， 2004， 33（5）：769

[26]徐疆， 周瑩 燈盞細辛注射液治療腦梗死的療效觀察[J] 現代醫藥衛生， 2004， 20（5）：310

[27]楊紅旗 燈盞細辛治療急性腦梗死30例臨床療效觀察[J] 中國實用神經疾病雜志， 2009， 12（3）：47

[28]張濱 燈盞細辛注射液治療急性腦梗死35例療效觀察[J] 首都醫藥， 2009， 16（10）：48

[29]趙志鴻 燈盞花注射液治療急性腦梗死的療效觀察[C]衡陽：中國病理生理學會動脈粥樣硬化專業委員會五屆一次會議，2002

[30]周善之 燈盞細辛注射液治療急性腦梗死的臨床觀察[J] 神經病學與神經康復學雜志， 2007， 4（1）：4

[31]鮑英杰 燈盞花素注射液治療腦梗塞80例的臨床分析[J] 中國保健營養旬刊， 2014（7）：4000

[32]暢慧紅， 賈翠紅 燈盞花素注射液和復方丹參注射液治療腦梗死的臨床觀察[J] 基層醫學論壇， 2008（35）：1072

[33]馮志成 燈盞花素注射液治療急性腦梗死臨床療效觀察[J]. 吉林醫學， 2011， 32（18）：3674

[34]韓慶禮 燈盞花素注射液治療腦梗死72例的臨床分析[J] 中國醫藥指南， 2011， 9（19）：310

[35]何茶葉， 劉平， 焦新彩，等 燈盞花素治療急性腦梗死30例療效觀察[J] 新鄉醫學院學報， 2001， 18（6）：425

[36]李冬雪， 李桂芝 燈盞花素治療腦梗塞136例療效觀察[J] 云南醫藥， 1999（2）：142

[37]李衛軍， 王志娥 燈盞花素治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J] 中國醫藥導報， 2007， 4（25）：54

[38]李葉紅 燈盞花素治療腦梗死30例療效觀察[J] 昆明醫科大學學報， 2010， 31（1）：112

[39]劉喜堂， 魏曉楠， 王玲，等 燈盞花素注射液治療急性腦梗死28例臨床觀察[J] 中國中醫急癥， 2010， 19（5）：782

[40]羅銀花 燈盞花素注射液治療腦梗塞臨床觀察[J] 遼寧中醫雜志， 2002， 29（5）：290

[41]盛寶英， 王海超， 楊麗波，等 燈盞花素治療急性腦梗死的臨床研究[J] 黑龍江醫藥科學， 2001， 24（3）：45

[42]宋雙良 燈盞花素注射液治療腔隙性腦梗死的臨床研究[J]. 心血管康復醫學雜志， 2003， 12（2）：150

[43]孫翠萍， 馬建軍， 徐軍 燈盞花素治療急性腦梗塞93例臨床觀察[J] 河南醫藥信息， 2000（2）：50

[44]唐立明 注射用燈盞花素針治療急性腦梗死臨床觀察[J] 中國現代醫生， 2007， 45（13）：110

[45]王秀東， 白淑萍 燈盞花素治療腦梗死32例療效觀察[J] 黑龍江醫學， 1999（10）：26

[46]夏莉 燈盞花素注射液治療腦梗死臨床觀察[J] 河北中醫， 2003， 25（10）：790

[47]張敏， 許志華 注射用燈盞花素治療缺血性腦血管病148例療效觀察[J] 云南醫藥， 1999（5）：375

[48]趙文杰， 齊亞靈 燈盞花素與丹參注射液治療急性腦梗死的療效比較[J] 局解手術學雜志， 2002， 11（3）：254

[49]曾憲濤， 曹世義， 孫鳳，等 Meta分析系列之六：間接比較及網狀分析[J] 中國循證心血管醫學雜志， 2012， 4（5）：399

[50]魏戌， 葉曉勤， 謝雁鳴，等 燈盞細辛注射液與燈盞生脈膠囊治療缺血性中風上市后臨床再評價[J] 中國中藥雜志， 2011， 36（20）：2789

[51]李蘭青， 李蘭瑞， 成西霞，等 燈盞細辛注射液的不良反應[J] 臨床誤診誤治， 2001， 14（6）：462[責任編輯曹陽陽]