基因檢測在抗精神病藥物個體化治療方面的應用

蔡向明, 徐 健, 陳湘林, 單小玉, 楊 蕾

(江蘇省南通市第四人民醫院, 江蘇 南通, 226000)

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基因檢測在抗精神病藥物個體化治療方面的應用

蔡向明, 徐 健, 陳湘林, 單小玉, 楊 蕾

(江蘇省南通市第四人民醫院, 江蘇 南通, 226000)

抗精神病藥物; 個體化用藥; 基因檢測; 藥物基因組學; 精準治療

精神分裂癥(MIM)是最嚴重的精神疾病之一，是一種復雜的具有很強遺傳性的疾病。目前主要通過藥物進行治療，但臨床上常用的抗精神病藥物普遍存在療效和不良反應等方面的明顯個體差異，這種現象由多種因素造成，包括種族、年齡、體質量、并發癥、病程、環境因素、遺傳因素等，其中遺傳因素是導致藥物效應個體差異的重要原因之一，即基因的多態性。藥物基因組學是研究基因多態性與藥物作用的多樣性的關系的一門新興學科[1-2]。通過進行與藥物療效相關的基因多態性檢測，為精神科患者選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供遺傳證據，能極大地提高抗精神病藥物使用的安全性和有效性，減少藥物不良反應的發生。

1 抗精神病藥物個體化用藥基因檢測的重要性

1.1 抗精神病藥物治療的現狀

傳統診療模式下，精神科醫師對癥選擇某種抗精神病藥物并從小劑量開始滴定，直至病情控制良好，若不能控制病情或病情控制不佳或出現嚴重不良反應則調整藥物再次從小劑量開始滴定，藥物和劑量的選擇只能在用藥后才能判斷是否適合此病人。并且存在少數正在接受某種抗精神病藥物長期治療的病人，可能一直使用著不正確的劑量。在精神分裂癥患者中，約有1/3～1/2的患者對典型和非典型抗精神病藥的反應不佳[3]; 在抑郁癥的治療中，僅有不到45%的患者在足量足療程的抗抑郁藥物治療下臨床癥狀能完全緩解。

1.2 遺傳因素與抗精神病藥物個體差異

遺傳因素對抗精神病藥物療效的影響主要表現為藥物體內代謝過程及藥物與受體的結合方面。藥物代謝酶如細胞色素P450酶中2D6、1A2、3A4、葡萄糖醛酸結合酶; 藥物轉運體如p-糖蛋白; 某些神經遞質受體如多巴胺受體DRD2、DRD3, 5-羥色胺受體5-HT2A、5-HT2C等基因多態性都會引起患者對抗精神病藥物反應的個體差異[4-5]。例如，細胞色素P450 2D6是重要的藥物代謝酶，存在著顯著的基因多態性[6-7]，其在抗精神病藥物的代謝中發揮了重要作用，一定程度上影響了藥物的藥動學和藥效學的個體差異。因此，通過檢測CYP2D6基因型可以幫助醫生制定恰當的藥物治療方案和合理的劑量調整，提高用藥的安全性和有效性[8]。

1.3 在精神科開展個體化用藥基因檢測的必要性

由于基因發生變異引起藥物代謝酶、藥物轉運體及藥物作用靶點發生藥物反應的遺傳差異，導致藥物體內代謝過程及藥效改變，從而影響藥物的治療效果，甚至產生嚴重不良反應。因此根據藥物代謝酶、轉運體及作用靶點的遺傳變異情況為精神科病人制定不同給藥方案，避免或降低治療過程中的不良反應，提高患者藥物治療的依從性，減少住院時間及總的住院費用，最終達到提高精神疾病治愈率、提高患者生活質量的目的。因此在精神科開展個體化用藥基因檢測，實現個體化藥物治療具有顯著的意義。

2 個體化用藥基因檢測在抗精神病藥物合理治療中的應用

2.1 個體化用藥基因檢測與抗精神病藥物的治療

近年來，藥物基因組學得到了快速發展，在美國FDA批準的藥品說明書中，已有多種精神科用藥添加了藥物基因組學的信息: 如抗抑郁藥西酞普蘭的生物標識物CYP2C19和CYP2D6, 卡馬西平、苯妥英的生物標識物HLA-B﹡1502, 氯氮平、利培酮、帕羅西汀、氟西汀、文拉法辛的生物標識物CYP2D6等[9]。

氯氮平是非典型抗精神病藥物的先導，在眾多抗精神病藥物使用中占有較高比例，特別對難治性精神病患者使用率更高。氯氮平的療效范圍較寬，不同個體對氯氮平的臨床反應表現出較大的差異[10-11]。細胞色素P450 1A2(CYP1A2)酶的活性存在較大的個體差異，主要催化氯氮平的去甲基代謝生成去甲氯氮平，對其體內代謝起主要作用。國內學者研究發現氯氮平的CYP1A2代謝酶C734A位點的突變可致精神分裂癥患者對氯氮平的臨床療效降低[12]: 另一項研究中國男性精神分裂癥患者多巴胺D1受體基因多態性對服用氯氮平后血藥濃度及療效的影響，結果顯示氯氮平治療男性精神分裂癥的總療效個體差異可能與DRD1受體rs265981、rs686基因位點有關，陰性癥狀療效可能與rs4532基因位點有關[13]。

利培酮是一種新型的非典型抗精神病藥物，美國食品和藥物管理局(FDA)說明書指出CYP2D6快代謝和慢代謝者藥動學特征相似。國內有研究[14]中國漢族精神分裂癥患者的CYP2D6﹡10、CYP3A5﹡3和MDR1基因多態性與利培酮及其代謝物9-羥基利培酮穩態血藥濃度的相關性，研究顯示利培酮的血藥濃度/劑量校正比值(C/D)與CYP2D6﹡10和CYP3A5﹡3基因多態性有顯著相關性，9-羥基利培酮C/D值與CYP3A5﹡3基因多態性有顯著相關性，同時具有CYP2D6﹡10/﹡10和CYP3A5﹡3/﹡3基因型的總活性成分(利培酮與9-羥基利培酮血藥濃度之和)的C/D值顯著高于CYP2D6 快代謝型者(EM)。因此，通過CYP2D6﹡10與CYP3A5﹡3的基因檢測進行個體化治療對提高利培酮在精神分裂癥患者中的臨床療效起到了積極的作用。

阿立哌唑是第3代非典型抗精神病藥物，CYP2D6參與其體內代謝，FDA說明書建議CYP2D6弱代謝者初始治療劑量減半，隨后逐漸調整至合適的臨床劑量。張璇等[15]研究CYP2D6基因多態性對阿立哌唑血藥濃度及臨床療效的影響表明，可根據CYP2D6/C188T位點的基因多態性為阿立哌唑個體化給藥提供依據，在T/T、C/T、C/C三種不同基因型中，對于T/T型患者采用阿立哌唑治療時可加大初始給藥劑量，若加大初始劑量仍不能達到有效治療濃度應考慮改用其他治療方案; C/C型患者給予相對較小的初始劑量就能達到治療濃度，從而減少由于血藥濃度過高導致的藥物不良反應[16]。

2.2 個體化用藥基因檢測與抗精神病藥物的不良反應

人體肝臟中許多與抗精神病藥物代謝有關的代謝酶都存在遺傳多態性，這是造成藥物清除速率、穩態血藥濃度、生物轉化個體差異的原因，影響了臨床使用療效、增加藥物不良反應的發生率。Phillips等進行了一項對比研究，發現在常引起不良反應的27種藥物中近60%的藥物是由至少一種呈多態性的藥物代謝酶所代謝，而且引起不良反應的為代謝酶活性下降及失活的慢代謝型(PM)患者，說明藥物不良反應確實與藥物代謝酶基因多態性有一定的關聯。

抗精神病藥物典型的不良反應包括肝毒性、過度鎮靜、錐體外系反應(EPS)、代謝內分泌失調等。國外研究發現PM患者相關藥物的血藥濃度高，易發生不良反應，而超快代謝型(UM)患者可能是發生難治型精神病的重要原因之一[17]。EPS是傳統經典抗精神病藥物治療過程中最為常見的神經系統副反應，其中遲發性運動障礙(TD)是一種以軀體不自主、刻板運動為主的EPS，臨床較少見且難以治療，一般以預防為主，一旦出現應立即停藥或換藥，個體易感性是其發病主要因素。國外有學者研究發現CYP2D6基因多態性與TD的發生可能關聯，并得到了部分證實[18-19]，付燕等[20]發現中國漢族人群中CYP2D6 C188T基因多態性可能與長期服用經典抗精神病藥物的慢性精神分裂癥患者的TD相關聯。

國外學者Suzuki等[21]研究多巴胺受體基因多態性與抗精神病藥物的副反應，發現具有DRD2 Taq1 A多態性A1等位基因的患者泌乳素水平經藥物治療后升高，且與療效及不良反應有關，具有A1等位基因的患者療效相對較好，出現錐體外系副作用的危險性比較大[22]。近幾年發現氯氮平引起的粒細胞減少可能與代謝酶的多態性遺傳有關，美國FDA建議使用氯氮平前須對病人的CYP2D6基因進行檢測。隨著基因組學研究的深入，或許會發現更多的不良反應與遺傳多態性相關，若ADR證明是由CYP遺傳變異引起，在用藥前即可通過檢測CYP基因型來判斷是否攜帶發生不良反應的易感基因，從而做到早發現、早預防，延緩或者避免不良反應特別是嚴重不良反應的發生[23]。

2.3 個體化用藥基因檢測與藥物的相互作用

在精神疾病治療過程中常需聯合抗抑郁、焦慮或抗躁狂、癲癇等藥物用于治療嚴重的并發癥或控制某些精神癥狀。抗精神病藥物的代謝主要由細胞色素P450(CYP)催化，聯合用藥時，某些藥物代謝途徑可能受到相同CYP異構酶的催化，影響了藥物代謝，使藥物的藥動學性質發生改變，導致療效降低或治療失敗，或導致不良反應的發生。CYP2D6是臨床上重要的肝藥酶之一，它參與了許多抗精神病藥物的催化代謝，許多藥物既是CYP2D6的代謝底物，同時又是抑制劑，與其他通過CYP2D6代謝的藥物存在相互作用[24]。例如，部分抗癲癇藥物如卡馬西平、丙戊酸鈉等為肝藥酶誘導劑，與抗精神病藥物同時使用會降低后者的血藥濃度，從而無法達到預期的治療效果。氯丙嗪與氟哌啶醇合用時表現為抑制藥物代謝，從而使藥物本身及其代謝產物的血藥濃度升高[25]。硫利噠嗪與喹硫平聯合使用時，前者為CYP2D6的誘導劑，可加快喹硫平在體內的代謝，從而降低喹硫平在體內的最大血藥濃度和療效[26]。

當然，文獻報道的許多藥物相互作用是否具有臨床意義部分尚未證實，同時還有部分藥物的潛在相互作用尚未發現，需要進一步研究與探索，從而預防和減少藥物之間的相互作用，提高藥物使用的安全性和有效性。

3 目前存在的問題

近年來，藥物基因組學得到了飛速發展，在一定程度上為臨床的個體化用藥提供了支持，但在精神疾病治療方面的研究仍處于初級階段，部分與抗精神病藥物作用有關位點的研究尚不全面，個體化用藥基因檢測未能在精神科得到廣泛的應用，作者認為有以下4個方面的原因: ① 精神分裂癥的病因復雜，目前對其認識尚不很明確，并且一部分抗精神病藥物的作用機制尚未闡明，因此藥效難以衡量。② 影響抗精神病藥物作用的基因位點較多，若僅僅憑借某個或某些基因位點的突變難以準確把握藥物對人體的作用特點，尚缺乏大型對照研究。③ 目前藥物基因檢測在精神疾病治療中主要是篩查藥物不良反應的高風險人群，其次才是尋找能夠預測藥物有效性的基因位點。④ 基因檢測由于是近年來新開展的項目，技術成本高，導致費用相對較高，且醫保患者要自負一定比例的費用，非醫保患者則需全自費，這對于普通患者來說費用相對偏高。

4 展 望

綜上所述，遺傳多態性在藥物發揮藥效過程中發揮重要的作用，藥物基因組學逐步成為臨床治療的必要手段，它改變了以往千人一藥、千人一量的用藥方式，為指導臨床合理用藥提供了強有力的工具。藥物基因組學研究基因突變與藥效關系、從基因入手設計個體化的藥物治療方案，最終實現由“對癥下藥”到“對人下藥” 即個體化用藥的轉變。

盡管如何及何時進行個體化用藥基因檢測還存在爭議，但其臨床應用和選擇性明顯增多，美國在2004年已經批準了第一個檢測平臺，可對CYP2D6和CYP2C19進行檢測。近年來國內外又有多家公司陸續推出了基因檢測項目，為該技術在臨床的應用推廣提供了有力的支持。隨著藥物基因組學在臨床研究的不斷深入和發展，個體化用藥基因檢測在指導臨床合理用藥中將發揮越來越重要的作用，它彌補了以往只根據血藥濃度進行個體化給藥的不足，臨床醫師可根據患者個體基因特征優化給藥方案，真正做到因人而異，量體裁衣，實現個體化用藥，為精神疾病患者帶來高效、安全、經濟的最佳治療效果，最終實現以最小化的醫源性損害、最低化的醫療資源耗費去獲得最大化的病患效益的精準醫療。

[1] ICKAR D. Pharmacogenomics of psychiatric drug treatment[J]. Psychiatr Clin North Am, 2003, 26: 303-321.

[2] LESKO LJ, WOODCOCK J. Pharmacogenomic-guided drug development regulatory perspec-tived[J]. Pharmacogenomics J, 2002, 2: 20-24.

[3] CHAKOS M, LIEBERMAN J, HOFFMAN E, et al. Effectiveness of second-generation antip-sychotics in patients with treatment resistant schizophrenia a review and meta-analysis of randomized trials[J]. Am J Psychiatry, 2002, 158: 518-526.

[4] MIHALJEVIC-PELES A, SAGUD M, BOZINA N, et al. Pharmacogenetics and antipsychotics in the light of personalized pharmacotherapy[J]. Psychiatria Danubina, 2010, 22(2): 335-337.

[5] LOHOFF F W. The future of psychiatric pharmacogenomics[J]. Pharmacogenomics, 2011, 12(7): 927-929.

[6] 董天崴, 王爽, 楊軍, 等. CYP2D6基因多態性與藥物基因組學研究的進展[J]. 心血管康復醫學雜志, 2014, 23(3): 343-346.

[7] CAI W M, CHEN B, ZHANG W X. Frequency of CYP2D6*10 and *14 alleles and their influence on the metabolic activity of CYP2D6 in a healthy Chinese population [J]. Clin Pharmacol Ther, 2007, 81(1): 95-98.

[8] 陳冰, 蔡衛民, 楊婉花. CYP2D6基因多態性與抗精神病藥物的個體化應用[J]. 中國臨床藥理學與治療學, 2012, 17(9): 1067-1074.

[9] 楊鴿, 李文強, 張紅星, 等. 細胞色素P450 2D6及多巴胺D2受體基因多態性與利培酮療效的關聯[J]. 中國神經精神疾病雜志, 2012, 38(10): 608-611.

[10] 蔣鋒, 湯宜朗, 王傳躍. 精神科藥物治療的基因組學研究進展[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2005, 21(1): 57-60.

[11] ARRANZ M J, KERWIN R W. Advances in the pharmacogenetic prediction of antipsychotic response[J]. Toxicology, 2003, 192: 33-35.

[12] 李飛, 江開達, 江三多, 等. 氯氮平療效與細胞色素P450 1A2酶基因多態性的關聯研究[J]. 上海精神醫學, 2004: 16(3): 136-140.

[13] 謝國軍, 陳家強, 黎雪松, 等. 難治性精神分裂癥患者多巴胺D1受體基因多態性對氯氮平療效的影響[J]. 中華行為醫學與腦科學雜志, 2012, 21(3): 241-243.

[14] 樓江. CYP2D6﹡10, CYP3A5﹡3和MDR1基因型與利培酮及其代謝物血藥濃度的相關性[D]. 中南大學, 2013.

[15] 張璇, 楊葉雅, 齊立國. CYP2D6基因多態性對阿立哌唑血藥濃度及臨床療效的影響[J]. 中國藥房, 2013, 24(18): 1660-1662.

[16] OOSTERHUIS M, VAN DE KRAATS G, et al. Safety of aripiprazole: high serum levels in a CYP2D6 mutated patient [J]. Am J Psychiatry, 2007, 164(1): 175-179.

[17] PLESNICAR B K, DOLZAN V, ZALAR B. CYP2D6 polymorphism and antipsychotic thera-py[J]. Psychiatr Danub, 2008, 20(3): 369-371.

[18] OHMORI O, SUZUKI T, KOJIMA H. Tardive dyskinesia and debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D6) genotype in Japanese schizophrenics[J]. Schizophrenia Research, 1998, 32: 102-113.

[19] LIOU Y J, WANG Y C, BAI Y M, et al. Cytochrome P450 2D6﹡10 C188T polymorphism is associated with antipsychotic-induced persistent tardive dyskinesia in Chinese schizophrenic patients[J]. Neuropsychobiology, 2004, 49(4): 167-173.

[20] 付燕, 范長河, 趙振環, 等. CYP2D6基因多態性與精神分裂癥患者遲發性運動障礙的關聯研究[J]. 中國行為醫學科學, 2006, 15(1): 36-37.

[21] SUZUKI A, KONDO T, OTANI K, et al. Association of the TaqⅠA polymorphism of the dopamine D2 receptor gene with predisposition to neuroleptic malignant syndrome[J]. Am J Psychiatry, 2001, 158(10): 1714-1716.

[22] 仲照希, 呂路線, 王麗莎. 多巴胺D2受體基因多態性與利培酮療效、錐體外系副反應及治療前后泌乳素水平變化的關聯分析[J]. 中國神經精神疾病雜志, 2008, 34(1): 51-52.

[23] 周媛, 王高華. 細胞色素P450酶遺傳多態性與精神藥物安全性[J]. 國外醫學精神病學分冊, 2004, 31(3): 170-172.

[24] 陳麗芳, 婁建石. 與細胞色素P450 2D6相關的藥物相互作用研究[J]. 中國藥房, 2008, 19(29): 2300-2302.

[25] SUZUKI Y, SOMEYA T, SHIMODA K, et al. Importance of the cytochrome P450 2D6 geno-type for the drug metabolic interaction between chlorpromazine and haloperidol[J]. Therapeutic Drug Monitoring, 2001, 23(4): 363-368.

[26] POTKIN S G, THYRUM P T, ALVA G, et al. The safety and pharmacokinetics of quetiapine when coadministered with haloperidol, risperidone, or thioridazine[J]. Journal of Clinical Psycho-pharmacology, 2002, 22(2): 121.

2016-10-18

徐健, E-mail: ntsyywk@126.com

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1672-2353(2017)05-223-04

10.7619/jcmp.201705078