淋巴細胞亞群異常在原發免疫性血小板減少癥發病機制中的研究進展

劉齊燁，葛繁梅

延安大學附屬醫院血液免疫科，陜西 延安 716000

淋巴細胞亞群異常在原發免疫性血小板減少癥發病機制中的研究進展

劉齊燁，葛繁梅

延安大學附屬醫院血液免疫科，陜西 延安 716000

原發免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，病因迄今未明，病機主要與自身免疫系統失耐受產生抗血小板抗體導致血小板破壞過多及生成不足有關。T淋巴細胞可介導適應性免疫應答；B淋巴細胞通過產生抗體發揮特異性體液免疫作用；而自然殺傷細胞是直接通過殺傷某些細胞在固有免疫應答中起重要作用，三者共同參與人體的免疫反應和免疫調節。本文就T淋巴細胞、B淋巴細胞和自然殺傷細胞及相應的細胞因子在原發免疫性血小板減少癥發病機制中的研究現況做一綜述。發現免疫功能異常在ITP的發病中扮演著重要的角色，T淋巴細胞、B細胞及自然殺傷細胞均參與其中，且通過不同的作用機制導致ITP的發生，對外周血淋巴細胞亞群水平變化進行檢測以提高對ITP的實驗室診斷以及在臨床治療方面都具有重要的指導意義。

原發免疫性血小板減少癥；T淋巴細胞；B淋巴細胞；自然殺傷細胞；發病機制

原發免疫性血小板減少癥（ITP）的病因迄今尚未明確，有報道指出病毒感染、細菌感染、遺傳、免疫、藥物、疫苗、器官及造血干細胞移植等多種因素可能與ITP的發病有關[1]。在病機研究中發現，50%～70%的ITP患者對自身免疫失耐受，產生了針對血小板膜糖蛋白的特異性抗體，以針對GPIIb/IIIa和/或GPIb/IX的IgG抗體為主，該抗體與血小板膜糖蛋白自身抗原相結合，通過作用于單核巨噬細胞Fcγ受體，在網狀內皮系統內被巨噬細胞吞噬而清除[2]；機體產生的抗體還可抑制巨核細胞釋放血小板，導致血小板生成不足。另有30%的ITP患者在其發病的過程中始終未檢測到抗體的存在[3]；而部分患者即便在病情緩解后，外周血中仍可測得抗血小板抗體[4]。

以上結果提示：在ITP中尚可能存在其他的發病機制導致血小板減少。研究還發現細胞毒T細胞既可以直接破壞血小板，又可以通過抑制巨核細胞凋亡，使血小板生成減少[5]。近年來，越來越多的研究顯示，不論急性ITP還是慢性ITP，其發病機制與體液免疫和細胞免疫異常均有關，內容涉及淋巴細胞亞群異常、細胞因子產生異常及功能改變等。目前就應用流式細胞儀所檢測到的淋巴細胞異常在ITP中的作用機制研究頗多，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞及相關細胞因子等，現關于研究的進展簡要綜述如下：

1 T淋巴細胞

T淋巴細胞（T細胞），主要介導特異性的細胞免疫，除此之外，尚在胸腺依賴抗原誘導的體液免疫應答中發揮重要的輔助作用。根據免疫效應功能的不同，T細胞可分為輔助性T細胞（Th細胞）、細胞毒性T細胞和調節性T細胞（Treg）[6]。不同的T細胞因各自分泌不同的細胞因子而具有不同的免疫功能，例如Th細胞功能低下容易引起感染、而Treg功能低下則容易引起免疫應答過強而發生自身免疫性疾病及超敏反應等[7]。在ITP的發病機制中涉及一下T細胞亞群的異常。

1.1 CD4+CD25+Foxp3+T細胞

CD4+CD25+Foxp3+T細胞是一類胞質中可表達Foxp3轉錄因子的自然調節性T細胞，該細胞參與Treg的分化，主要作用是抑制自身反應性T細胞應答。在兒童ITP的研究中發現CD4+CD25+Foxp3+T細胞/CD4+細胞在新診斷ITP、持續性ITP組和慢ITP組中均降低，提示CD4+CD25+Foxp3+Treg免疫調節功能異常是ITP發病的另一機制[8]。尚未見關于此細胞的表達在成人ITP中的報道，有待深入研究。

1.2 CD4+CD25+Treg細胞

CD4+CD25+Treg細胞是存在于正常人外周血和脾臟中一類特定的淋巴細胞亞群，具有抑制自身免疫的功能，其發揮功能需要達叉頭/翼狀螺旋轉錄因子基因穩定持續的高水平表達，若表達降低會使CD4+CD25+Treg細胞調節性功能喪失，還可導致得CD4+T細胞更易于分化為Th2細胞，從而誘發多種與免疫相關的疾病發生[9]。有研究報道在難治性ITP的發病中CD4+CD25+調節性T細胞比例明顯下降，表明ITP發病機制與CD4+CD25+調節性T細胞的免疫介導有關[10]，這提示關于難治性ITP其難治性的正真原因在分子機制上又有了新的研究方向，尚待進一步的證實。

1.3 CD4+T細胞和CD8+T細胞

CD4+T細胞主要有Th1、Th17、Th22等細胞亞群，Th1細胞主要分泌IFN-γ和IL-2參與調節細胞免疫；Th17細胞主要分泌IL-17 等促炎癥因子在自身免疫中起重要作用[6]。當機體感染病毒或細菌等病原體后，T輔助細胞能夠激活其他免疫細胞，并且還能幫助機體控制炎癥對抗感染[11-12]；CD8+T細胞的主要功能是特異性的直接殺傷靶細胞，抑制細胞和體液免疫。伍昌林等[13]研究發現慢性ITP患者在使用糖皮質激素治療前外周血Th1、Th17、Th22細胞百分率明顯上升，治療后恢復正常，并且與血小板計數成負相關性，提示CD4+T細胞異常在ITP的發病機制中有一定的意義。張紅等[14]研究發現ITP患者淋巴細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+比例低于正常對照組，而CD8+比例高于正常對照組，在治療后恢復正常，據此認為CD8+T細胞淋巴細胞亞群紊亂與ITP的發病有關，對其檢測可作為ITP的輔助診斷指標，該結果與孫雄飛等[15]研究結果一致。

CD4/CD8比值的變化可以反映機體的免疫功能狀況：比值升高提示免疫功能亢進，比值降低則提示免疫功能低下。CD4/CD8細胞的平衡在ITP的發生、發展過程中起重要作用，涉及此方面的研究頗多，且研究結果大致相同，臨床上足夠引起大家的重視。

2 B淋巴細胞

B淋巴細胞（B細胞），其主要功能是產生抗體介導體液免疫應答，此外，活化的B細胞還可提呈可溶性抗原。另外，根據是否表達CD5分子，B細胞可分為CD5+B-1細胞和CD5-B-2細胞兩個亞群[6]，B-1細胞主要產生低親和力的IgM參與固有免疫，B-2細胞即就是通常所指的B細胞，多產生高親和力的IgG抗體[16]，參與適應性體液免疫。

2.1 調節性B細胞(Breg)

Breg是一種新發現的具有負向調節功能的B淋巴細胞，其表型為CD1dhighCD5+CD19+，主要通過產生白介素-10（IL-10）來發揮作用。Breg可通過抑制自身反應性輔助性T細胞達到抑制自身免疫的效應，也可以通過抑制細胞毒性T細胞的活性來減弱其對自身成分的細胞毒作用[17-18]。有研究報道初診的ITP患者外周血中Breg比例和IL-10水平均明顯下降，經糖皮質激素和免疫抑制劑治療后完全緩解者Breg比例和IL-10水平升高，且高于健康對照組，而治療無效者外周血Breg比例和IL-10水平仍低，同時發現治療無效者初診時血Breg水平低于完全緩解者初診時血Breg水平[19]，這說明ITP患者外周血中存在Breg比例和IL-10水平的異常，且與病情嚴重程度呈正相關性，即治療效果較好的患者初診時血清Breg比例較高，而Breg比例低者往往預示著難治性ITP的可能，故探尋針對ITP患者提高其外周血Breg比例的方法或許成為未來免疫治療的新靶點。

2.2 B淋巴細胞激活因子

B淋巴細胞激活因子(BAFF)是一類重要的免疫調節因子，屬于腫瘤壞死因子家族成員，對B淋巴細胞的分化與存活、T淋巴細胞的活化等具有重要意義[20]，其表達減少可導致B淋巴細胞數目減少，進而影響體液免疫功能；同時，BAFF表達上調可激活自身反應性B細胞[21]，通過識別自身抗原發生克隆擴增，BAFF誘導的B細胞活化在自身免疫性疾病的發生和發展中發揮著至關重要的作用[22]。有文獻報道ITP患兒外周血中BAFF的比例高于健康兒童[23]，說明BAFF在ITP發生中有一定的作用。葛小麗等[24]研究不僅發現兒童ITP患者外周血的BAFF水平增高，而且與血小板計數呈負相關；同時發現血清BAFF水平與ITP患兒的預后有密切的關系：表現為治療效果較好的患兒，初診時血清BAFF水平相對較低，治療效果欠佳的患兒，初診時血清BAFF水平相對較高，由此表明BAFF是ITP發病機制中一個重要的因子。另有研究發現急性和慢性ITP患兒的外周血BAFF和抗血小板抗體水平均增高，兩者之間呈正相關性，而BAFF與血小板計數呈負相關性[25]，提示患者外周血清BAFF含量可間接反映機體內抗血小板抗體和血小板計數的水平，這有可能成為診斷ITP的理想指標，該研究還發現ITP治療后的整體療效與治療前BAFF含量呈負相關，即療效較好的患者表現為治療前血清BAFF水平較低，療效較差的患者在接受治療前血清BAFF水平較高，這與葛小麗等[24]的研究報道高度一致。由此推測在患兒就診時檢測BAFF表達水平，對于客觀評價患兒的病情及預后有積極的臨床價值，而且針對降低患者血清BAFF水平可能是ITP潛在的治療靶點。另有研究發現BAFF在活動性ITP患者中明顯升高，并且與病情密切相關，大劑量的地塞米松治療可明顯抑制BAFF表達，這可能是地塞米松在ITP的治療中發揮作用的部分機制[26]。

2.3 CD40分子

CD40分子屬于腫瘤壞死因子受體家族，是一種協同刺激因子，CD40/CD40L信號轉導途徑在機體體液免疫和細胞免疫中有重要的作用：在體液免疫方面表現為促進B細胞的活化、增殖及分化；在細胞免疫中體現為影響樹突狀細胞的抗原遞呈功能。CD40的過度或異常表達，可激活B淋巴細胞，引起自身免疫性疾病。有文獻報道CD40在CITP患者外周血和骨髓的B淋巴細胞中均有較高的表達率，并且發現CITP患者外周血B淋巴細胞CD40表達率與抗血小板抗體IgG水平兩者之間有顯著的差異性，這提示CD40在CITP中的表達異常增高可能是CITP發病的免疫學機制之一，在慢性ITP的分子病機研究中可將CD40作為一個重要參考數據[27]。

2.4 B-1淋巴細胞

B-1細胞的主要功能是產生低親和力的IgM參與固有免疫，有文獻報道ITP患者外周血中的B-1淋巴細胞百分比明顯增高，而且在給予甲潑尼龍和丙種球蛋白治療后，有效者外周血B-1淋巴細胞的百分比明顯低于治療無效者[28]，這提示B-1淋巴細胞增多與ITP的發生有相關性，且B-1淋巴細胞的水平和ITP的治療效果亦密切相關。進一步研究在難治性ITP的治療中，在基礎治療的前提下同時采用抗HP治療可明顯的降低B-1淋巴細胞的百分比，并在一定程度上提高血小板水平[29]，這從另一個角度反映了HP感染引起的B-1淋巴細胞水平的升高是導致ITP難治的又一個重要原因[30]。此結論尚需要大數據的研究進一步證明，以期在難治性ITP的治療上有新的突破。

2.5 B淋巴細胞刺激因子

B淋巴細胞刺激因子(BLyS)主要由嗜中性粒細胞和巨噬細胞合成分泌的一種B淋巴細胞共刺激因子，對B淋巴細胞正常的增殖、分化具有重要作用，也是是機體免疫應答、體液免疫的重要組成部分。新研究結果發現兒童急性ITP患者外周血清中BLyS、PAIgG及IgG水平明顯增高，分析其機制可能是升高的BLyS增強了機體體液免疫和細胞免疫的作用導致二者介導的免疫反應增強，促進了急性ITP的發生發展，同時發現高水平的BLyS是增加患兒醫院感染風險的獨立危險因素[31]，在BLyS高表達的患者中應當注重院內感染的預防。由此看來血清BLyS可能在ITP的病機中發揮一定的作用，目前，采用美羅華等單克隆抗體清除B細胞的治療療效顯著，進而推測對于BLyS高表達的ITP患者，選擇性降低BLyS的靶向藥物可能會成為新的治療方向。

2.6 B淋巴細胞周期

細胞周期反映著整個細胞的增殖過程：G0期為靜止期，G1期為DNA合成前期，S期為DNA合成期。有研究結果顯示，初發的ITP患者在治療前處于S期和G2/M期的B淋巴細胞比例高于對照組和治療后組，而G0/G1期的B淋巴細胞比例明顯降低。該結果表明ITP患者在治療前存在B淋巴細胞周期分布異常，即處于DNA合成期和細胞分裂前期的B淋巴細胞比例顯著增高，進而導致外周血B淋巴細胞的數量增加，從而使血小板抗體產生增多，被破壞的血小板增多，血小板數值減少，而在使用糖皮質激素治療后患外周血中B淋巴細胞周期分布恢復正常。因此，在治療上可以通過抑制ITP患者B淋巴細胞的細胞周期轉換，從而抑制B淋巴細胞的過度增殖，使血小板抗體產生減少，可成為治療ITP的新途徑[32]。

2.7 CD19+B細胞

CD19+分子特異性的表達于B淋巴細胞表面，與CD21、CD81組成復合物，調節B細胞的發育、活化和分化。關于CD19+分子異常在ITP的病機研究中很常見，而且結果高度一致。研究發現，在ITP患者的外周血清中CD19+細胞水平明顯增高，急性ITP患者CD19+細胞比例高于慢性ITP患者，表明在ITP的發病機制中B細胞存在異常，而且發現急性ITP和慢性ITP在發病機制上也存在一定的差異，即急性ITP患者是以體液免疫功能亢進為主，而慢性ITP患者則以細胞免疫功能亢進為主[33]。在治療上，急性ITP以體液免疫功能亢進為主, 應用糖皮質激素往往能夠收到較好效果[14]；而慢性ITP患者存在免疫調節紊亂、對糖皮質激素治療欠佳, 使用抑制細胞免疫功能的藥物效果較好[34]。

3 自然殺傷細胞

自然殺傷細胞（NK）是第3類淋巴細胞，與T、B淋巴細胞不同的是其不表達特異性抗原識別受體，表面標志主要有CD16、CD56等，發揮作用主要通過分泌IFN-γ、TNF-β和GM-CSF等細胞因子實現。NK細胞可直接殺傷某些腫瘤細胞和病毒感染細胞，故在機體抗腫瘤、早期抗病毒或抗胞內寄生菌感染的免疫應答中起重要作用；NK細胞還具有免疫調節功能，對B淋巴細胞的增長和分化具有抑制作用[6]。

3.1 Fasl，caspases-3和caspases-8凋亡相關蛋白

胱天蛋白酶3和8是細胞毒性T細胞發揮細胞毒作用的靶點，研究發現在ITP患者中存在NK細胞Fasl的表達率增加，表明NK細胞被活化，在使用激素治療后NK細胞Fasl的表達率略下降；且ITP患者組NK細胞活化所產生的caspases-3和caspases-8亦明顯增高，在治療后則明顯減少[8]，表明NK細胞的活化在ITP的發病中存在一定的意義，進一步分析NK細胞可能通過細胞死亡受體介導的外源性細胞凋亡途徑對ITP患者自身血小板發揮細胞毒殺傷作用，同時提示激素治療能降低Fas-FasL及caspases-3、caspases-8的表達水平，這也許是激素發揮作用的另一機制。3.2 CD16+CD56+

CD16+CD56+是NK細胞表面標志，張蘭芳等[35]研究發現，在兒童ITP中，CD16+CD56+細胞減少，分析NK細胞降低，對B細胞的抑制作用可能減弱，故而產生大量抗血小板抗體造成血小板減少。但另有研究發現ITP患者外周血分離的細胞與自身血小板孵育小時后, 被CD16+CD56+標記的血小板比率未見明顯升高，指出ITP患者的NK細胞對自身血小板無明顯的殺傷作用，NK細胞可能未直接參與對自身血小板的殺傷，尚需進一步的實驗證實[36]。故而目前有關于CD16+CD56+細胞在ITP的病機研究中作用如何，尚無定論，需要更多的研究去探索。4 細胞因子

近來研究還發現ITP患者機體中存在諸多的細胞因子異常，而目前參與免疫調節的細胞因子已經成為ITP發病分子機制的研究熱點，尤其對于難治性ITP而言，已經有一定研究成果。有學者報道ITP患者在治療前外周血中IL-4、IL-6、IL-11、IL-17水平明顯升高，轉化生長因子β水平較低，而IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-10、IL-27水平無明顯異常，而在使用激素或免疫抑制劑治療后，以上異常的細胞因子均可恢復漸至正常[37]。其中IL-27在ITP發病機制中的研究頗多，但各研究結果報道不一，尚需更深層次的研究。至此說明許多表達異常的細胞因子均參與ITP的發病，這在探索難治性ITP的病機方面可能會提供新的思路，也提示調控細胞因子的藥物可能會對ITP患者有效，而關于此方面的研究目前尚處于初始階段，值得臨床工作者進一步的探索。

5 總結與展望

綜上所述，免疫功能異常在ITP的發病中扮演著重要的角色，T淋巴細胞、B細胞及NK細胞均參與其中，且通過不同的作用機制導致ITP的發生，對外周血淋巴細胞亞群水平變化進行檢測以提高對ITP的實驗室診斷以及在臨床治療方面都具有重要的指導意義。目前關于ITP發病的分子機制研究很多，尤其是復發性、難治性ITP的發病機制有待進一步的探索；對于治療方面，由于病因病機未明，目前的治療著重以對癥治療為主，而新發現的越來越多的分子異常機制可為將來ITP的分子靶向治療提供新的思路和前景。

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Research progress of abnormal lymphocyte subsets in pathogenesis of primary immune thrombocytopenia

LIU Qiye, GE Fanmei
Department of Hematology and Immunology, Affiliated Hospital of Yan'an University, Yanan 716000, China

Primary immune thrombocytopenia is a kind of acquired autoimmune hemorrhagic disease. The etiology is still unknown. The pathogenesis of the disease is mainly related to loss of immune system with excessive platelet destruction and insufficient production. T lymphocyte mediated adaptive immune response. B lymphocyte exert specific humoral immunity by producing antibodies. NK cells play an important role in innate immune response by killing certain cells directly. Three types of cells are all participate in the body's immune response and immune regulation. We reviewed current progress of T lymphocytes, B lymphocytes, NK cells and cytokines in the pathogenesis of primary immune thrombocytopenia. Immune dysfunction is important in the pathogenesis of ITP. The occurrence of ITP is caused by different mechanisms of T lymphocytes, B cells and NK cells action. The detection of peripheral blood lymphocyte subsets can improve the laboratory diagnosis of ITP. It has an important guiding significance in clinical treatment.

primary immune thrombocytopenia; T lymphocyte; B lymphocyte; natural killer cell; pathogenesis

2017-04-01

劉齊燁，碩士研究生，E-mail: liuqiye6610@163.com

葛繁梅，主任醫師，副教授，E-mail: gfmei@126.com