微小核糖核酸與男性不育的相關性

成玥美，劉海燕，趙小東，岳 豐，王一青，劉 琳

蘭州大學1第二臨床醫學院，2第一醫院生殖醫學專科醫院//甘肅省生殖醫學與胚胎重點實驗室，甘肅 蘭州730000

綜述

微小核糖核酸與男性不育的相關性

成玥美1，劉海燕1，趙小東2，岳 豐2，王一青2，劉 琳2

蘭州大學1第二臨床醫學院，2第一醫院生殖醫學專科醫院//甘肅省生殖醫學與胚胎重點實驗室，甘肅 蘭州730000

近年來，許多研究證明微小核糖核酸（miRNA）作用于精子的發生發展，與男性生育有著一定的聯系。miR-122的靶向調控對精子的發育產生影響，hsa-miR-629-3p、hsa-miR-335-5p、hsa-miR-885-5和hsa-miR-152-3p與精子活力及密度密切相關。FMRP- miR-383調控通路的失調導致男性不育。miR-27、miR-34c-3p分別抑制了CRISP2和PLCXD3蛋白的表達，從而影響精子的形態和活力。此外，miR34b/449基因座的缺失有可能導致少弱畸精子癥的發生。本文將從miRNA在精子生成中的作用、與男性不育的關系以及其在弱精癥患者中的研究等幾個方面進行綜述。

弱精癥；精子發生；miRNA；男性不育

微小核糖核酸（miRNA）是由21～24個核苷酸序列組合而成，不僅參與了轉錄后的基因表達，也可針對一部分的人類蛋白質編碼基因進行調控。第1個被發現的miRNA基因lin-4是于1993年通過對秀麗線蟲的突變基因進行分析鑒定發現的[1]，2000年第2個調控時序性發育的miRNA-let-7基因及其靶基因lin-41被發現[2-3]。有研究分析提示miRNA在不同睪丸組織和精子的各個發育階段中的表達程度有所區別，并且具備時空特異性[4]，miRNA還具有調控其靶信使核糖核酸轉錄及翻譯的作用[5]，故可知miRNA不單參加了由精原細胞成熟為精子的過程，并在雄性生殖器的正常發育中占據著重要地位。

相關研究表明由于男方精子質量問題致使生育力下降，由此造成約半數不孕不育的發生，包括精子活力減退，濃度降低以及病理學的惡變，同時發現歐洲地區的睪丸癌發病率近年來有所升高[6]。不育癥的發病機制還不清楚，約有一半的不育男性患有弱精子癥[7]。弱精子癥表現為精子運動能力低下，弱精癥患者由于腫瘤、炎癥、精液液化異常、遺傳等因素影響了精子的活動力，阻礙了精子的前向運動從而導致未能成功受精。究其根本主要是阻礙了精子的運動功能從而引發了弱精子癥的產生，若能夠改善精子的運動功能，將有利于弱精癥的治療。現今開展了許多研究都將針對miRNA與男性不育，尤其是弱精癥患者之間的聯系進行試驗，這一課題越發受到研究人員的廣泛重視。

1 miRNA在精子生成中的作用

經過精原干細胞的自我分化，進而發展成為精原細胞，最終精子生成，這一過程既具備精確性，同時也非常繁雜。miRNA的性質并不活躍，但很重要的一點是它能夠在生物合成的過程中發揮作用。大量證據表明miRNA與精子的發生發展關聯緊密，miRNA在精子發生過程中具有差異性表達及轉錄后調控機制[4-5]。

1.1 miRNA在不同睪丸組織中的特異性表達

miRNA在睪丸組織中普遍存在，且在精子成熟過程中存在一定的作用。已有研究應用測序及基因芯片的方法證實[8-9]，大量miRNA在不同種屬的雄性生殖器組織中的表達程度不一樣，并且在其各個發育階段中的表達亦有所區別。2010年Luo等[10]對豬睪丸組織的miRNA進行檢測并比較其性成熟前后的變化，結果發現有51個miRNA在性成熟階段表達程度較高，另有78個表達程度較低。2014年羅萌萌等[11]研究顯示let-7miRNA在小鼠精原細胞和初級精母細胞中的高表達，而在這兩類細胞的發育過程中，當前者轉化為后者時有6種miRNA的表達水平較之下降，包括了miR-21、miR-140-3p、miR-103、miR-30a、miR-101b和miR-99b。有研究顯示約3/5的miRNA在組織中的表達譜相近，約7/20的miRNA在睪丸組織中表達程度高卻不在別的組織中出現，還有小部分miRNA僅在睪丸成熟中發揮作用[12]。以上研究表明miRNA在睪丸組織中廣泛表達并具有特異性，且在不同發育時段其表達程度亦會有所變化。

1.2 miRNA在精子不同發育階段中的調控機制

廣泛性和多樣性是miRNA所具有的特點，由此猜測其生物學功能豐富。miRNA與轉錄因子圍繞著有關精子發生、發育的一系列進程中所起到的基因表達的調控作用，二者處于伯仲之間。miRNA經過堿基配對的形式與目標信使核糖核酸的3'非翻譯區結合[13]，使得信使核糖核酸呈現出表達受抑制，甚至是被降解的現象，此即為微小核糖核酸對基因表達的轉錄后水平進行調控的一種經典方式。在受精過程、早期胚胎發育的進程中，精子miRNA舉足輕重[14]。微小核糖核酸可能在精子發生中的諸多階段，如有絲分裂、減數分裂以及后減數分裂等各階段的基因表達調控中影響顯著。由于檢驗技術的不斷發展與更新，miRNA得到越來越多人的重視及關注。2013年Liu等[15]研究顯示，miR-122分子的靶向調控，使得魚精蛋白和轉型蛋白2的表達受到了抑制，從而影響了精子的發育。2015年Salas[16]發現hsa-miR-34b-3p與患者年齡，hsa-miR-629-3p與精子活力，hsa-miR-335-5p、hsa-miR-885-5和hsa-miR-152-3p與精子密度密切相關，以上所提到的這6種miRNA的表達上調對精子的發生發育產生一定的潛在影響與調節。

2 miRNA與男性不育的關系

在生殖系統中miRNA的調節作用不容小覷。有研究顯示，57種miRNA在不同生育條件的男性中表達有所差異，其中20種miRNA參與了不育發生機制的調控[17]。研究發現NLC1-C能通過與核仁素結合來直接抑制miR-320a和miR-383轉錄物，導致精原細胞和初級精母細胞的過度增殖，這一機制與男性不育癥的發生有著密切聯系[18]。有研究通過總結相關實驗研究，指出microRNA-383（miR-383）參與精子發生過程中重要基因的調控機制，這為深入研究miRNA在精子發生過程所扮演的角色或者起到的作用提供了一條重要的研究思路與方向[19]。田卉[20]研究組提出在成熟抑制型男性不育患者的睪丸中miR-383的表達呈明顯下調趨勢，miR-383的異常表達也許能夠在男性不育與生殖細胞腫瘤研究之間架起橋梁，起到銜接作用。脆性X智力低下蛋白（FMRP）扮演了miR-383功能的負調因子角色，在精子發生過程中可以構成一個潛在反饋調控回路的是FMRP- miR-383。該課題組的研究成果也提示了成熟抑制型型男性不育的發生或許與FMRP- miR-383調控通路的失調具有千絲萬縷的聯系。miR-383所致生精細胞的停滯或許與其造成生精細胞增殖失調有關，另外，在正常男性的睪丸初級精母細胞中miR-383也具有高表達的現象，提示其可能在減數分裂中也起到功能。其研究結果顯示，通過Cyclin D1-CDK4-p21途徑，miR-383可以對細胞周期G1/S期轉換產生一定的影響；成熟抑制型患者中生精細胞增殖的失調與miR-383-pRb通路的失調具有一定的因果關聯；通過靶向干擾素調節因子1（IRF1），miR-383可以對細胞增殖產生負性調控作用；miR-383-pRb途徑的失調與精子發生停滯相關。韓曉冬等[21]提出miRNA與精子活力存在密切關系，附睪中存在多種miRNA，揭示miRNA對于維持附睪正常功能和精子活力具有重要意義，在精子活力的調節，甚至弱精子癥的發生發展中起到不容忽視的重要作用。

3 miRNA在弱精癥患者中的研究

隨著科技的發展，已有研究將基因芯片技術引入弱精癥病因學的研究領域，從中發現雖然miRNA序列在外界環境中易被RNA酶分解，但其序列本身卻具有保守性，同時miRNA與精子活力之間存在一定的相關性，這為弱精癥導致男性不育提供了新的研究思路。

3.1 男性不育診斷的新標志物—精漿miRNA

保守性—miRNA序列所具有的特點。朱媛媛等[22]指出，一些研究發掘到人精漿中含有豐富而穩定的miRNA，與其他體液作比較，精漿中的一些特定miRNA的表達水平與前者存在明顯的差異，同時男性不育患者精漿miRNA表達譜與正常人存在顯著的區別，這些具備特異變化的精漿微小核糖核酸與精子發生障礙，以至男性不育的成因方面具有重要聯系，由此受到啟示，在男性不育的診斷中，或許可以通過對其表達水平進行監測，使其有望作為新的標志物，應用于臨床。王燕等[23]也提到，由于調控性非編碼RNAs（包括微小RNA、小干擾RNA等）是精子發生過程中基因表達和表觀遺傳事件的重要調控因子，它們或許能夠作為男性不育疾病診斷的生物標志物，并且可以為男性不育治療方法的選擇提供理論指導。吳春林[24]指出，在人精漿中存在大量的精漿游離微小核糖核酸（cfs-miRNA），可作為有潛力的標記物，應用于男性不育的無創檢查技術中，實驗結果呈現出這樣一種狀態，即在特發性弱精子癥患者的精漿中，5個來源于附睪的cfs-miRNA（miR-888、miR-890、miR-891a、miR-891b和miR-892a）的相對含量顯著下降，且具有統計學差異（P＜0.05），能對睪丸和附睪的表達譜進行準確顯示的是相應器官精液中的miRNA，可作為較精確的表觀遺傳無創性標記物投入臨床，奠定男性不育的診斷的新基礎，并為之提供依據與參考。

3.2 miRNA在弱精癥患者中的表達譜

弱精癥是精子質量反常最常見的類型，其有可能在臨床中所造成的不良后果是導致男性生育力低下、男性不育。隨著現代生活中愈演愈烈的不育問題，人們對可導致其發生的諸多情況諸如弱精癥等更為關注，對弱精癥發生發展的分子機制的研究也就顯得尤為重要且勢在必行。弱精癥的發生發展受到多種因素的影響與干涉，部分基因芯片數據提示富含半胱氨酸分泌蛋白2（CRISP2）與精子的發生以及男性不育痛癢相關。CRISPs家族中唯一特異性的在睪丸中表達的蛋白是CRISP2[25-26]，它能夠調控Ca2+通道[27]，并參與精子的鞭毛運動[28-29]。有關研究所得結果為我們展現了弱精癥患者精子中CRISP2表達下調的情況[30]，主要是受到轉錄后的調控機制影響。2015年周俊豪[31]采用生物信息學預測并結合臨床資料分析發現，弱精癥患者精液精子中，miR-27的表達量較高，而前者又與CRISP2基因的3'非翻譯區經過直接靶向結合，從而起到了對該基因序列所對應的蛋白表達的抑制效果，而這一系列反應的結果是對精子的形態和活力產生了影響，臨床出現弱精癥與男性不育的情況。

Comazzetto等[32]發現miR-34家族（miR-34b/c和miR-449）的兩個miRNA基因座在有絲分裂后的雄性生殖細胞中高度表達并具有特異性，miR34b/449基因座的缺失會影響生殖細胞的減數分裂的精子的成熟，從而導致少弱畸精子癥的發生。在周其趙[33]的研究中，弱畸形精子癥的患者精子活力、形態與miR-27的基因表達水平之間存在明顯的負相關性。有研究發現，在弱精癥患者中miR-122、miR-181a、miR-513a-5p、miR-374b、miR-34c-5p、miR-509-5p、miR-146b-5p的表達上調[34]；以上7種miRNA可以區別弱精子癥、無精子癥與正常組[35]。通過Solexa測序顯示，與正常生育人群相比，miR-106b在弱精癥的患者中表達上調[36]。陳德宇等[37]應用基因芯片雜交技術比較健康男性與弱精癥患者的高、低活力精子，最終結果顯示共有196個存在表達差異的miRNA被獲取，在這當中有93個高表達，剩余的表達程度降低，同時此項研究還發現在上述觀察到的miRNA中hsa-miR-516a-3p作為上調差異表達最大的一種被單獨列出，與此相對應，hsa-miR-132作為下調差異表達最大的微小核糖核酸被記錄在該篇文章中，揭示了精子活力或許與miRNA的表達量有關聯。劉麗敏[38]進一步研究發現有兩個miRNA均作用于葡萄糖六磷酸脫氫酶G6PD，分別是hsa-miR-1和hsa-miR-206，故推測其參與調控了精子的運動功能。此外，在弱精癥患者中，有證據顯示表達水平明顯高于正常成年男性的是miR-151a-5p，其通過靶向細胞色素b，參與到調控細胞呼吸和ATP產生的調控機制中，從而影響了弱精癥患者的線粒體功能[39]。

通過TaqMan法檢測特發性不育癥男性精漿中的miRNA，結果表明hsa-miR-196a-2的rs11614913與弱精、少精和無精子癥的發生有著顯著關聯性，且hsamiR-196a-5p在以上三種精漿中表達升高[40]。miR-7家族在活力低下的精子中顯著上調，miR-7經過對高遷移率族蛋白A2的表達調控，從而參與了精子活力的調節過程，與弱精子癥之間存在聯系[41]。在弱精子癥患者中miR-34b、miR-122和miR-1973表達顯著上調[42]，之后又通過微陣列分析了細胞外微泡中的1205種miRNA，證實了miR-765和miR-1275在少弱精子癥精漿中高表達，而miR-15a低表達[43]。

如今相關研究已將目光轉向miRNA在男性不育的發生、發展中可能起到的作用上，二者之間千絲萬縷的聯系為男性不育的診治提供了新穎的思路、獨特的視角。在非梗阻性無精子癥的男性睪丸中，miR-210表達明顯上調，胰島素樣生長因子II（IGF2）下調[44]。miR-210與非梗阻性無精子癥之間究竟存在怎樣的聯系，miR-210對該病的發生究竟有怎樣的影響，發揮著何種調控作用，都有待我們深入探討。Li等[45]比較了具有正常精子發生的阻塞性無精子癥與嚴重低精子癥患者睪丸組織中miRNA和核糖核酸的表達譜差異，結果顯示有33個差異表達miRNA和1239個差異表達核糖核酸，此外還發現在具有正常精子發生的睪丸組織中有PLCXD3（磷脂酰肌醇-特異性磷脂酶C，X結構域3）蛋白的表達，而在SO患者中卻缺乏，同時miR-34c-3p能夠降低PLCXD3的表達，故推測miR-34c-3p在生殖細胞的分化過程中起到一定的作用。miR-34c-3p降低PLCXD3蛋白表達的情況對SO患者中PLCXD3蛋白的表達缺乏究竟有多大影響，是否是其缺失的主要因素，這些問題都待我們去深入思考。MiR-122-3p和miR-141-5p在正常精漿中具有穩定性，此外還發現特發性弱精子癥組中的miR-122-3p含量低于對照組，而miR-141-5p明顯升高[46]。miR-122-3p含量的降低和miR-141-5p含量的增高與特發性弱精子癥之間究竟存在怎樣的關聯，其確切機制到底如何，若能闡明二者之間肯定的關聯性，這無疑會對診斷特發性弱精子癥產生重要意義。由以上事實可見，miRNA與男性不育之間的聯系受到了學者們的廣泛關注，有關研究也層出不窮，若能明確二者之間的關聯究竟怎樣，對男性不育的診斷與治療都將是一種突破。

經過長年研究，可以發現miRNA與男性不育的關系越發密切，但如今針對miRNA在弱精癥患者中的功能研究還相對較少，故推測這可以成為是一個新的著手點。

4 展望

miRNA在雄性生殖細胞發育過程中所發揮的作用復雜多樣，但其確切的、如何行使調控功能的具體機制還不清楚，對精子微小核糖核酸進行深入的探討，有助于提高對男性不育發病機制的認識與理解，并進一步為弱精癥等男性不育疾病的診斷及治療提供可能的行之有效的方法與策略，同時為體外授精和胚胎移植技術的更進一步發展提供一定的理論依據和參考，創造更良好、更廣闊的發展空間。微小核糖核酸在調控男性生殖系統方面的研究具有很大的發展潛力，可為臨床診斷不育癥提供高效簡便的手段。跟隨科學腳步的向前邁進，不久的未來將可以從基因、分子水平去追蹤精子miRNA在不育癥發病機制中可能起到的作用，并找尋其在不育癥診斷及治療中具有的價值，以期為弱精癥患者的臨床治療提供理論基礎、指導和策略，從而改善不育癥高發病率的現狀，為千萬家庭帶去希望。

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Correlation of MicroRNA with asthenozoospermia

CHENG Yuemei1, LIU Haiyan1, ZHAO Xiaodong2, YUE Feng2, WANG Yiqing2, LIU Lin2
The Second Clinical Medical School of Lanzhou University, Lanzhou 730000, China;2The First Hospital of Lanzhou University, Reproductive Medicine Specialist Hospital, Key Laboratory of Reproductive Medicine and Embryo in Gansu, Lanzhou 730000, China

In recent years, many studies have demonstrated that miRNA could act on the development of spermatozoa. It had a certain relationship with male fertility. The targeted regulation of miR-122 had an effect on the development of sperm. The hsamiR-629-3p, hsa-miR-335-5p, hsa-miR-885-5 and hsa-miR-152-3p were closely related to sperm motility and density. The disorder of the FMRP-miR-383 regulatory pathway lead to male infertility. The miR-27、miR-34c-3p inhibited the expression of CRISP2 and PLCXD3 proteins respectively, which affected the morphology and vitality of sperm. In addition, the deletion of miR34b/449 locus could lead to the occurrence of asthenospermia. This article reviews the effect of miRNA on spermatogenesis, the relationship between miRNA and male infertility and miRNA in patients with weak spermia.

asthenozoospermia; spermatogenesis; miRNA; male infertility

2017-09-05

甘肅省衛生行業科研計劃項目（GSWSKY-2015-50）；蘭州大學第一醫院院內基金（ldyyyn2013-04）

成玥美，E-mail: 243652850@qq.com

劉 琳，博士，E-mail: smilez2013@163.com