蘭索拉唑凍干粉與低硼硅玻璃安瓿的相容性研究

合肥工業大學醫學工程學院（230009）黃葆華

中藥制劑的出現改變中藥傳統的給藥方式，具有快速且高效的特點，為臨床治療提供新的給藥途徑，療效顯著。一直以來，中藥制劑穩定性的問題是困擾制藥企業和監管部門的重要問題，其提取工藝、精制工藝、配制工藝、內包裝相容性的問題均對中藥制劑穩定性產生一定的影響[1][2]。所以，目前必須尋找影響中藥制劑的穩定性因素，并且采取有效的措施改進。安瓿相容性試驗主要針對安瓿金屬元素的穩定性是否對產品產生影響進行研究，因此根據化學藥品注射劑和藥用玻璃包裝容器相容性研究技術的指導原則，其生產廠家所提供的玻璃處方與安瓿的生產工藝中，必須對安瓿本身的穩定性進行模擬實驗，確定安瓿所有的金屬元素的遷移特點[3][4]。經過模擬研究和遷移研究，能夠對不同廠家所生產的安瓿是否和蘭索拉唑凍干粉產生相容性。提高對蘭索拉唑凍干粉的安全性研究，有利于為臨床中藥注射液的穩定性研究提供一定的依據。

1 材料和儀器

1.1 儀器 安全智能型反應高溫蒸煮鍋，離子體質譜，原子吸收分光光度計，澄明度儀器，微粒檢測儀，生化培養箱。

1.2 試劑 乙炔（99.9%），氬氣（99.99%），硝酸（光譜純），濃硝酸（65%），二次去離子水（試驗用水）。

1.3 對照品和標準品 硅標準溶液（500ug/ml），鋁標準液（1000ug/ml），鉀標準液（1000ug/ml），鎂標準液（1000ug/ml），鉛標準液（1000ug/ml），多元素標準溶液（100ug/ml）。

1.4 樣品 蘭索拉唑凍干粉（廠家A，使用A類低硼硅玻璃安瓿包裝）；蘭索拉唑凍干粉（廠家B，使用B類低硼硅玻璃安瓿包裝）；蘭索拉唑凍干粉（廠家C，使用C類低硼硅玻璃安瓿包裝）。

2 試驗內容

2.1 低硼硅玻璃安瓿模擬試驗 按照蘭索拉唑凍干粉的實際包裝、生產工藝條件和貯存條件，模擬試驗方案，保持最差的模擬生產條件、運輸條件和貯存條件進行試驗。

2.2 相互作用研究 檢測包裝內容物含有包裝材料的物質，采用蘭索拉唑凍干粉3個批次進行試驗。

3 方法和結果

3.1 低硼硅玻璃安瓿模擬試驗 制備模擬液：取出200支裝有蘭索拉唑凍干粉的低硼硅玻璃安瓿，放在高壓蒸汽滅菌器中，采用相對嚴格的條件進行加熱，溫度為121℃，加熱1小時，放置于室溫條件下，形成低硼硅玻璃安瓿模擬液。取出制備品進行檢查，包括：形狀、PH值、可見異物、不溶性微粒、硅鋁元素含量。結果顯示：在自然光線下，目測，3個廠家的低硼硅玻璃安瓿表面無明顯的玻璃缺陷，無裂紋，經安瓿模擬實驗，無發現異物，PH值無明顯差異，不溶性微粒結果符合要求。分別取出低硼硅玻璃安瓿模擬液和空白對照品進行離子體質譜法檢測硅元素，采用照原子吸收分光光度法檢測鋁元素。結果顯示如下：廠家A：模擬液硅元素為12.3ug/ml，鋁元素為699ug/ml，空白品硅元素為9.9ug/ml，鋁元素為569ug/ml；廠家B：模擬液硅元素為12.0ug/ml，鋁元素為690ug/ml，空白品硅元素為9.5ug/ml，鋁元素為568ug/ml；廠家C：模擬液硅元素為12.8ug/ml，鋁元素為695ug/ml，空白品硅元素為9.8ug/ml，鋁元素為575ug/ml。

3.2 遷移研究

3.2.1 各種金屬元素的線性研究 取出鋁，使用硝酸稀釋配制濃度為2.5、5.0、10.0、15.0、20.0ug/L的標準液；取鉀，使用硝酸稀釋為0.1、0.3、0.5、1.0、2.0、3.0ug/L濃度的標準液；取鎂，使用硝酸稀釋為0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ug/L標準液；取鉛，使用硝酸稀釋為0.5、2.0、3.0、4.0、5.0、7.5ug/L標準液。進樣，結果顯示，蘭索拉唑凍干粉可能溶出無機離子，線性關系良好。

3.2.2 精密度試驗 鋁標準液的待測溶液為5.0、10.0、15.0ug/L，鉀標準液的待測溶液為0.5、1.0、2.0ug/ml，鎂標準液的待測溶液為0.2、0.4、0.6ug/L，鉛標準液的待測溶液為2.0、3.0、4.0ug/ml。進樣3次，取平均值。結果顯示RSD值＜5%，可見精密度較高。

3.3 檢出限和定量限 取出1%硝酸進行進樣11次，根據C=3SD/S計算最低檢測限和根據C=10SD/S計算定量檢測限。結果顯示：鋁：最低檢測限為0.9ug/L，定量檢測限為2.9ug/L；鉀：最低檢測限為0.02ug/L，定量檢測限為0.1ug/L；鎂：最低檢測限為0.003ug/L，定量檢測限為0.01ug/L；鉛：最低檢測限為0.2ug/L，定量檢測限為0.5ug/L。

4 結果分析

本研究針對低硼硅玻璃安瓿進行試驗。試驗中為了模擬出藥品的條件，采用的擬包裝藥物（蘭索拉唑凍干粉）制備成藥液作為模擬溶劑，采用劇烈的模擬條件預測其發生脫片的風險。經過模擬試驗后，發現低硼硅玻璃安瓿并不存在明顯的玻璃缺陷，無裂紋，符合相關的要求（YBB00332002）[5]。其模擬液PH值為6.7，空白品為6.9。模擬液檢測無明顯異物，符合異物檢出法的相關要求。蘭索拉唑凍干粉可能溶出無機離子，線性關系良好，精密度較高。包裝3批蘭索拉唑凍干粉低硼硅玻璃安瓿表面無明顯缺陷，異物和不溶性微粒檢查結果符合要求。通過模擬研究和遷移研究，可見，蘭索拉唑凍干粉在模擬較差的環境下，并不對低硼硅玻璃安瓿造成明顯的影響。市場上的蘭索拉唑凍干粉和不同廠家生產的低硼硅玻璃安瓿經過相互作用，安瓿對藥粉的金屬元素含量并沒有產生明顯的影響，具有良好的安全性，符合質量穩定檢測標準。