合成E-10-羥基-2-癸烯酸的新方法

奉 強, 韓 濤, 涂碧玉, 何 冰, 李仲輝, 張小玲*

(1.成都師范學院 a. 化學與生命科學學院; b. 功能分子研究所，四川 成都 611130)

·研究簡報·

合成E-10-羥基-2-癸烯酸的新方法

奉 強1a,1b, 韓 濤1a,1b, 涂碧玉1a, 何 冰1a,1b, 李仲輝1b, 張小玲1b*

(1.成都師范學院 a. 化學與生命科學學院; b. 功能分子研究所，四川 成都 611130)

以1，8-辛二醇(1)為起始原料，經4步反應合成了(E)-10-羥基-2-癸烯酸，其結構經1H NMR,13C NMR和MS確證。考察了乙酰氯、縛酸劑種類及其用量[r=n(1) ∶n(乙酰氯)∶n(縛酸劑)]對8-乙酰氧基-1-辛醇(2)收率的影響以及反應溫度、三乙胺滴加溫度、低溫停留時間對8-乙酰氧基辛醛(3)收率的影響。結果表明：以三乙胺為縛酸劑，r=1.0 ∶1.1 ∶2.0時，2產率達78%；反應溫度為-65 ℃、三乙胺滴加溫度低于-50 ℃、低溫反應3 h， 3產率達97%。

1,8-辛二醇;E-10-羥基-2-癸烯酸; Swern 氧化; 合成

(E)-10-羥基-2-癸烯酸(5)，又名王漿酸，具有抗菌消炎、抑制病毒感染、預防老年病以及強壯機體等多種生理效應[1-6]，在食品和醫藥工業中有著廣泛應用。獲得5主要有兩個途徑：從天然蜂王漿中提取和化學合成。蜂王漿本身價值很高，其中5的含量僅為1.4～2.0%，因此天然王漿酸極其昂貴，目前僅限于從衰敗的蜂王漿中提取，產量極其有限。鑒于其廣泛用途，研究人員一直在探索開發化學法合成5。

國內外報道多種合成5的方法,按反應類型主要分為以下幾種[7-13]： (1)格氏試劑合成法，本方法反應劇烈，操作危險，且縮醛氧化步驟使用三氧化鉻-硫酸體系，導致重金屬離子殘留和污染環境； (2)Knoevenagel縮合合成法，該方法避免了重金屬離子試劑的使用，但其保護步驟試劑昂貴，操作繁瑣，加之中間體純化困難，限制了該路線的廣泛應用； (3)Wittig試劑成烯合成法，該方法反應路線短、環境友好，但因工業上難大量提供起始原料，故限制了該路線在工業上的進一步應用； (4)溴化消去成烯合成法，該方法原料來源于蓖麻油高溫裂解，易于得到，具有潛在的工業化前景但蓖麻油裂解產物單一，不利于合成碳鏈改變的王漿酸衍生物和研究王漿酸衍生物的生物活性及構效關系。

Scheme 1

本文以1，8-辛二醇(1)為原料，經乙酰氯單乙酰化得8-乙酰氧基-1-辛醇(2)； 2經草酰氯與二甲亞砜共氧化得8-乙酰氧基辛醛(3)； 3與磷酰基乙酸三乙酯反應得10-乙酰氧基-2-癸烯酸乙酯(4)； 4經堿性水解得5(Scheme 1)，其結構經1H NMR,13C NMR和MS確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X4型數字顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker Avance 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；ZQ4000/2695型高效液相色譜儀。

硅膠，青島海洋化工集團公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

氮氣保護下向三頸瓶中加入1 450 g(3.08 mol)，三乙胺850 g(6.2 mol)和二氯甲烷2.5 L，將混合液冷卻至0 ℃，攪拌下滴加乙酰氯240 mL(3.39 mol)，滴加過程中有大量不溶物生成，滴畢(<5 ℃)，升至室溫，反應過夜(TLC監測)。將反應液倒入2 L碎冰中并攪拌10 min，分液，水相用二氯甲烷(1.7 L)萃取兩次，合并萃取液,依次用水(2×2 L)和飽和食鹽水(1.5 L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸脫溶后將剩余物轉至單口瓶中，減壓蒸餾，收集147～158 ℃(～200 Pa)餾分得無色油狀液體2 452 g，產率78%；1H NMRδ： 4.31(t,J=5.2 Hz, 1H), 3.99(t,J=6.7 Hz, 2H), 3.37(t,J=6.5 Hz, 2H), 1.99(s, 3H), 1.55(t,J=6.9 Hz, 2H), 1.40(t,J=6.7 Hz, 2H), 1.27(d,J=6.6 Hz, 8H);13C NMRδ： 170.84, 64.25, 61.16, 32.89, 29.30, 29.17, 28.58, 25.90, 25.82, 21.17; MSm/z: {[M+Na]+}211.13。

(2) 3的合成

氮氣保護下在三頸瓶中加入草酰氯132 g(1.04 mol)和二氯甲烷2 L，于-78 ℃緩慢滴加二甲亞砜156 g(2 mol)與0.2 L二氯甲烷混合溶液，滴畢(<-65 ℃)，保溫反應1 h，緩慢滴加含2 150.4 g(0.8 mol)與0.2 L二氯甲烷混合溶液，加畢，反應1 h；慢慢滴加三乙胺404 g(4 mol)和0.2 L二氯甲烷混合溶液，滴畢(<-50 ℃)，反應3 h；自然升溫至室溫，反應過夜。將反應液倒入碎冰(3.5 L)中，分出有機相，水相再用二氯甲烷2 L萃取。合并萃取液，依次用水(2×3 L)、飽和食鹽水(2 L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得無色油狀液體3 144 g，產率97%(無需純化直接用于下步)；1H NMRδ： 9.77(t,J=1.8 Hz, 1H), 4.05(t,J=6.7 Hz, 2H), 2.43(t,J=7.3 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.63(q,J=6.6 Hz, 4H), 1.34(d,J=3.8 Hz, 6H);13C NMRδ：202.69, 171.19, 64.47, 43.83, 29.00, 28.96, 28.51, 25.70, 21.94, 20.99; MSm/z: {[M+Na]+}209.12。

(3) 4的合成

在反應瓶中加入3 93 g(0.5 mol)，磷酰基乙酸三乙酯112 g(0.5 mol)和乙醇0.5 L，緩慢滴加5 moL·L-1的碳酸鉀水溶液0.2 L，滴畢，于室溫反應過夜(TLC檢測)。旋蒸脫溶，殘余物溶于混合溶劑0.6 L[V(乙酸乙酯) ∶V(水)=1 ∶1]中，攪拌15 min，分液，水相用乙酸乙酯(2×0.2 L)萃取，合并萃取液，依次用水(2×0.2 L)和飽和食鹽水(0.2 L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸脫溶得油狀液體4 122 g,產率95%(無需純化直接用于下步)；1H NMRδ： 6.96(dt,J=15.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 5.81(dt,J=15.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.18(q,J=7.2 Hz, 2H), 4.05(t,J=6.7 Hz, 2H), 2.20(qd,J=7.1 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.04(s, 3H), 1.69～1.57(m, 2H), 1.46(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.38～1.31(m, 6H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ： 171.05, 166.60, 149.12, 121.27, 64.42, 60.02, 32.04, 28.92, 28.91, 28.49, 27.85, 25.73, 20.88, 14.20; MSm/z: {[M+Na]+}279.16。

(4) 5的合成

氮氣保護下，在反應瓶中加入4 100 g(0.39 mol)和乙醇0.4 L，緩慢滴加3 mol·L-1的飽和氫氧化鉀溶液0.3 L，于40 ℃反應3 h(TLC監測)。反應液經旋蒸除溶后，殘余物用冰冷鹽酸[V(濃鹽酸)∶V(水)=1 ∶1]調至pH=3(有大量白色固體物析出)，用乙酸乙酯(2×0.4 L)萃取，合并萃取液，依次用水(2×0.4 L)和飽和食鹽水(0.3 L)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸脫溶得白色固體71 g，用無水乙醇低溫重結晶得白色晶體5 53.7 g,產率74%；1H NMRδ：7.06(dt,J=15.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 6.23(br s, 1H), 5.82(dd,J=15.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 3.65(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.23(qd,J=7.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 1.57(q,J=6.8 Hz， 2H), 1.46(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.38～1.30(m, 6H);13C NMRδ: 171.48, 152.04, 120.74, 62.90, 32.56, 32.25, 29.12, 29.05, 27.79, 25.59。

2 結果與討論

2.1 2的合成條件優化

(1) 縛酸劑

1 10 mmol, 以r=n(1) ∶n(乙酰氯)∶n(縛酸劑)=1.0 ∶1.1 ∶2.0，其余反應條件同1.2(1)，研究了縛酸劑的種類對2收率的影響，結果見表1。

表1 縛酸劑對2收率的影響

*收率比為單乙酰化產物與雙乙酰化產物收率比值。

由表1可知， 以乙酰氯為酰化試劑，嘗試常用堿為縛酸劑。由于無機堿在該反應體系中溶解性差，縛酸效果不理想，導致乙酰化收率偏低，所得單乙酰化產物2均低于40%；換用有機堿作縛酸劑，能大大提高2的收率。在選用的有機堿中，三乙胺的綜合作用效果優于有機堿吡啶和二異丙基乙基胺，故本實驗縛酸劑選用三乙胺。

(2)r

1 10 mmol, 以三乙胺為縛酸劑20 mmol，其余反應條件同1.2(1)，研究了r對2收率的影響，結果見表2。

由表2可知，雙乙酰化產物伴隨著單乙酰化產物同時生成，難以控制條件定向生成單乙酰化產物2。隨著乙酰氯的增加，2的產率會快速達到一個峰值(79%)后呈下降趨勢，同時雙乙酰化產物一直處于增加趨勢。綜合經濟因素和操作可行性，選擇r=1.0 ∶1.1 ∶2.0作為放量反應時的投量比，此時雙乙酰化產物相對較少(11%)，單乙酰化產物2收率較高(78%)。

表2 r對2收率的影響

*單乙酰化產物與雙乙酰化產物收率之比，其余反應條件同表1。

2.2 3的合成條件優化

(1) 反應溫度

在3的合成中，以往多用重金屬化合物作氧化劑，這勢必造成重金屬殘留污染并最終帶入產物5中。本文選用Swern氧化試劑氧化2，雖然避免了重金屬離子污染，但Swern氧化反應對溫度極其敏感，溫度的細微變化都可能導致反應不穩定。本文以2 10 mmol,其余反應條件同1.2(2)，系統考察了反應溫度對3收率的影響，結果見表3。正如草酰氯與二甲亞砜反應生成氯硫鹽在較高溫度下(>-50 ℃)不穩定[14]，分解產生副產物，實驗中明顯觀察到收率突變的溫度區域。當溫度高于-50 ℃時，反應給出較低收率，而當溫度低于-60 ℃，反應給出優異收率。

表3 反應溫度對3收率的影響*

*2 10 mmol,試劑用量比例及其余條件同1.2(2)。

(2) 三乙胺滴加溫度

在Swern氧化反應中，三乙胺參與的縛酸作用和奪氫作用，都會放出熱量導致反應體系溫度升高，本文詳細考察了三乙胺滴加溫度效應對該反應收率的影響。以2 10 mmol,其余反應條件同1.2(2)，實驗結果見表4。

表4 三乙胺滴加溫度對3收率的影響*

*2 10 mmol,其余條件同1.2(2)。

隨著三乙胺的加入，體系溫度升高很快，實驗中溫度最高升至30 ℃，溫度遠高于氯硫鹽分解溫度，此時反應幾乎沒有生成3。調節冷卻效率和三乙胺滴加速度，實驗控溫考察了-30～-65 ℃反應情況。實驗發現溫度高于-50 ℃時，3收率急速降低，溫度低于-50 ℃時，3收率趨于平穩且有較高收率。故最佳三乙胺滴加溫度為低于-50 ℃。

(3) 停留時間(三乙胺滴加完畢后體系在低溫下反應時間)

以2 10 mmol,其余反應條件同1.2(2)，研究了停留時間對3收率的影響，結果見表5。實驗顯示三乙胺滴加完畢后體系在低溫條件下保持反應3 h后再自然升溫，對3的收率和純度提高很大。保溫反應時間太短，體系雜質明顯增多，純度和收率都降低。體系保溫到3 h，同時保溫反應后不撤除低溫浴，讓空氣自然升溫反應體系并攪拌過夜，3的收率最高達到97%。故最佳停留時間為低溫條件下保持反應3 h。

表5 停留時間對3收率的影響*

*2 10 mmol,其余條件同1.2(2)。

綜上所述，合成3的最佳反應條件為：二氯甲烷為溶劑，在氮氣保護下，2 10 mmol,反應溫度<-65 ℃，三乙胺滴加溫度<-50 ℃，停留時間3 h,收率為97%。

3 結論

以1，8-辛二醇(1)為原料，經四步反應制得5，其結構經1H NMR,13C NMR和MS確證。研究了縛酸劑，r對2收率的影響；研究了反應溫度，三乙胺滴加溫度和反應停留時間對3收率的影響。

本路線合成(E)-10-羥基-2-癸烯酸步驟較短、操作簡單、反應條件溫和，四步反應總收率高達53.2%，路線綠色環保，產品無重金屬離子殘留、品質好等優點，該合成路線具有一定工業開發價值，且該方法便于合成碳鏈改變的王漿酸衍生物，從而研究王漿酸衍生物的生物活性。

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Novel Synthesis ofE-10-Hydroxy-2-decanoic Acid

FENG Qiang1a,1b, HAN Tao1a,1b, TU Bi-yu1a, HE Bing1a,1b, LI Zhong-hui1b, ZHANG Xiao-ling1b*

(a. College of Chemistry and Life Science; b. Institute of Functional Molecular, 1. Chengdu Normal University, Chengdu 611130, China)

(E)-10-hydroxy-2-decenoic acid was synthesized by a four-step reaction using 1,8-octanediol(1) as starting material. The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and MS. Effects of acetyl chloride， acid acceptors and its amount [r=n(1) ∶n(acetyl chloride)∶n(acid acceptors)] on 8-acetoxy-1-octanol(2), reaction temperature, adding triethylamine temperature and retention time at low temperature on 8-acetyl aldehyde(3) were investigated. The results showed that using triethylamine as acid acceptor andr=1.0 ∶1.1 ∶2.0, the yield of 2 was 78%.Reacting at -65 ℃, dropping triethylamine below -50 ℃, and reaction at -50 ℃ for 3 h, the yield of 3 was up to 97%.

octane-1,8-diol;E-10-hydroxy-2-decanoic acid; swern oxidation; synthesis

2016-08-09；

2016-12-30

四川省科技廳科技支撐計劃(2012FZ0129)； 成都師范學院項目(CSYXM12-01)

奉強(1974-)，男，漢族，四川內江人，講師，主要從事藥物合成的研究。

張小玲，教授， E-mail: zhang2002xl@163.com

O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16202