(S)-3-羥基四氫呋喃的合成研究進展

鄭 億, 王 輝, 亓 亮, 凌 飛, 鐘為慧

(浙江工業大學 藥學院 長三角綠色制藥協同創新中心，浙江 杭州 310014)

·綜合評述·

(S)-3-羥基四氫呋喃的合成研究進展

鄭 億, 王 輝, 亓 亮, 凌 飛, 鐘為慧*

(浙江工業大學 藥學院 長三角綠色制藥協同創新中心，浙江 杭州 310014)

綜述了(S)-3-羥基四氫呋喃制備方法的研究現狀，重點闡述了三種合成方法：(1)手性底物合成法；(2)手性催化劑不對稱合成法；(3)酶催化不對稱合成法。分析了不同制備方法的優劣，并對其未來發展進行了展望。參考文獻45篇。

(S)-3-羥基四氫呋喃; 合成; 中間體; 綜述

自上世紀60年代“反應?！笔录螅绹鳩DA要求對外消旋藥物進行拆分，合成具有光學活性的藥物逐步成為手性藥物研究的重要目標和手段[1-3]。

(S)-3-羥基四氫呋喃(1)，是一種重要的醫藥化工中間體，在抗癌藥、降糖藥、艾滋病藥等藥物中用途廣泛[4-10]，例如可用于合成抗心律失常藥物替卡地松(2)，降糖類藥物恩格列凈(3)，抗艾滋病藥物安瑞那韋(4)，抗癌藥物阿法替尼(5)等(Chart 1)。目前1的市場售價為360 萬·噸-1，僅國內就有145家制造商或貿易商，具有較高的市場價值。相對于(R)-3-羥基四氫呋喃而言，很多藥物都含有1，且價格較低，因此往往將1作為中間體；而直接采用3-羥基四氫呋喃外消旋體來制備手性藥物及中間體，后期拆分過程成本較高，不利于工業化生產。因此，在工業生產中1以其價格、手性等獨特的優勢而得到重視。本文根據近年來合成1的相關文獻，系統地介紹了國內外的合成方法，并對各方法的優缺點進行簡要評述。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

1 手性底物合成法

1.1 L-蘋果酸(14)及衍生物為原料

早在1958年，Wynberg[11-12]報道了以14的還原產物1,2,4-丁三醇(6)為原料，在一水合對甲苯磺酸催化下得到消旋體3-羥基四氫呋喃(7)，收率85%(Scheme 1)。該方法無需溶劑，后處理直接分餾提純，為合成1奠定了基礎。

1983年，Tandon等[13-15]報道了以L-蘋果酸二甲酯(8)為起始原料，用LiAlH4還原得到 (S)-1,2,4-丁三醇(9)；中間體9在對甲苯磺酸催化下發生脫水環合反應得到產物1(Scheme 2)，總收率為61%,ee值為94%。該路線具有原料價廉易得，步驟較短等優點，但8還原成中間體9時易發生外消旋化，且因中間體9水溶性較好，難以分離提純。

為了減少外消旋化，Tandon等[16]對原有工藝進行改進，用烷基化試劑1-氯-1-乙氧基乙烷將8的2位羥基進行保護得到 (S)-2-(1′-(乙氧基)-乙氧基)-1,4-丁酸二甲酯(10)，再用LiAlH4還原酯基得到 (S)-2-(1′-(乙氧基)-乙氧基)-1,4-丁二醇(11)，隨后脫保護得到9，最后環合得到目標產物1(Scheme 3)。改進后的路線有效地減少了外消旋化，總收率為68%，ee值達99%。但LiAlH4價格相對較貴，導致原料成本偏高，且中間體9難以提純的問題依舊沒有解決，不利于工業化應用。

基于1廣闊的應用前景，人們積極探索一條適合工業化生產的合成路線。2004年Izawa等[17-18]以L-蘋果酸二甲酯8為原料，先用異丁烯將其2位羥基進行保護得到 (S)-2-叔丁氧基丁酸二甲酯(12)；接著用廉價的NaBH4替代LiAlH4作還原劑，將12還原成 (S)-2-叔丁氧基丁三醇(13)；最后在對甲苯磺酸催化下，13經2位脫保護、脫水環合反應，得到產物1(Scheme 4)，收率為65%，ee值為99%。該路線用價廉易得的NaBH4作還原劑，大大降低了原料成本；對8先保護后還原，不僅從源頭上避免了外消旋化，而且巧妙地避免了中間體8的2位羥基與硼試劑發生絡合，還原產物13易分離提純。

2007年，鄭劍峰等[19-20]以14為原料，經酯化，還原，環合三步反應得到產物1，總收率為40%(Scheme 5)。該路線用LiCl/KBH4替代氫化鋁鋰進行還原反應，后處理采用無機酸，無需索氏提取器，不足之處是收率相對較低。

2008年顧松林等[21]同樣以14為原料合成產物1，收率為76%(Scheme 6)。值得指出的是，該路線用無機酸和二氯亞砜共催化酯化反應，極大地減少了二氯亞砜的用量，減少了環境污染，此外，采用ZnCl2/NaBH4體系替代LiAlH4，提高了還原反應的收率。

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

在1的制備中，脫水環合反應大多采用對甲苯磺酸作催化劑，副反應較多，收率低。2009年Shirai等[22]報道在高溫高壓的水和CO2介質中，6發生脫水環合反應得到7，收率70%(Scheme 7)?？赡艿姆磻獧C理是高溫高壓下，H2O與CO2反應生成H2CO3，后者解離出H+促進了脫水環合反應。我們推測若將底物6替換成9，也許可以得到1。該路線綠色無污染，但反應條件較為苛刻。

2012年，Rokicki等[23]報道在80 ℃下，以6為底物，K2CO3催化下與碳酸二甲酯(DMC)反應一步得到化合物7，收率高達93%(Scheme 8)。該路線試劑綠色環保，價廉易得，且反應后處理簡單方便。同樣的，若在6的2位引入手性，有可能高效地合成1，具有潛在的工業化前景。值得注意的是，DMC不宜過量，否則會生成副產物，影響反應收率和純度，可能機理如Scheme 8所示。

1.2 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(19)為原料

19是合成1的重要原料，可由4-氯-3-丁酮酸乙酯立體選擇性還原得到[24-27]。在甲醇和四氫呋喃的混合溶劑中，于100 ℃， H2(1.5 MPa)氛圍中，以[(R)-P-Phos-Ru(Ph)Cl]Cl為催化劑，實現羰基的不對稱還原，得到99%的收率和98%的ee值(Scheme 9)。

2008年，李勇智等[28]以19為原料，經NaBH4還原得到 (S)-4-氯-1,3-丁二醇(20)，接著在酸性條件下80 ℃脫水環合得到1，產物總收率為75%，ee值為96%(Scheme 10)。該反應路線步驟短，收率較高，不足之處是還原反應易發生外消旋化而降低ee值。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

Scheme 14

2010年，陸軍等[29]報道以19為起始原料，以異丁烯保護19的2-位羥基得到 (S)-4-氯-3-叔丁氧基丁酸乙酯(21)，再經NaBH4還原得到 (S)-4-氯-3-叔丁氧基丁醇(22)，接著在堿性條件下環合得到 (S)-3-叔丁氧基四氫呋喃(23)，最后通HCl氣體脫保護得到產物1，總收率為85%(Scheme 11)。該合成方法先環合后脫保護，更易從反應液中提取出產物，大大提高收率。

2016年，胡海威等[30]報道以19為起始原料，經芐基保護、NaBH4還原、環合、脫芐基保護等一系列反應得到目標化合物1，收率為75%(Scheme 12)。該路線通過芐基對羥基進行保護，生成的 (S)-4-氯-3-芐氧基丁酸乙酯很容易從反應液中分離出來，而且芐基的脫保護反應比較徹底，因此整個制備方法的總收率較高。

1.3 1-丁烯-4-醇(27)為原料

2012年，Sudalai等[31]報道以27為原料，先用對甲苯磺酰氯對羥基進行保護得到3-丁烯基-4-甲基苯磺酸酯(28)，再經間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)環氧化得到2-(環氧乙烷-2-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(29)，再環合得到產物1，收率為48%，ee值為98%，副產物 (R)-2-(環氧乙烷-2-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(30)的收率為47%。此外，他們還報道由27經Sharpless環氧化反應直接一步得到1，收率為95%，ee值為89%，該路線最大的優點是步驟短，反應條件溫和；不足之處是試劑成本較高，ee值偏低(Scheme 13)。

Scheme 15

Scheme 16

Scheme 17

1.4 (S)-肉堿(31)為原料

2015年，王平等[32]報道一種以31為起始原料，冰浴下經NaBH4還原得到 (S)-2,4-二羥基-N,N,N-三甲基丁胺堿(32)，用鹽酸成鹽得到 (S)-2,4-二羥基-N,N,N-三甲基氯化丁胺(33)，最后在堿性條件下高溫關環得到1，總收率為60%，ee值99.3%(Scheme 14)。該路線原料價廉易得，反應步驟短，不足之處是最后一步使用了DMSO作溶劑，后處理比較麻煩。

不對稱硼氫化反應可以合成手性仲醇類化合物。1986年，Brown等[33]采用手性硼催化劑2,3-二氫呋喃(34)實現了2,3-二氫呋喃(35)的不對稱硼氫化還原，產物1的收率為92%，ee值為100%(Scheme 15)。該方法實現手性化合物1的高效合成，反應可以達到0.25 mol級別，具有潛在的工業化應用前景。

1987年，Periasamy等[34]利用手性路易斯堿 (R)-N-芐基-N-(1-苯基乙基)丙-2-胺(36)/BH3復合物實現34的不對稱氫化，得到產物1的收率為69%，ee值僅12%(Scheme 16)。盡管該方法ee值較低，但為不對稱還原合成 (S)-3-羥基四氫呋喃提供了一種新的催化體系。

1988年，Brown等[35]利用一種新的手性硼烷催化劑 [(1S,2R,3S,6R)-3,7,7-三甲基雙環[4.1.0]庚-2-基]硼烷(37)實現2,5-二氫呋喃(38)的不對稱還原，產物收率為53%，ee值為51%(Scheme 17)。該反應路線ee值較之前有較大提高，為1的不對稱合成提供了借鑒。

1993年，Hayashi等[36]報道了不對稱硅氫化合成1的方法。以38為起始原料，Cl3SiH作氫源，在手性配體(R)-(+)-MOP的催化下得到 (S)-3-三氯硅烷基四氫呋喃(40)，再經Tamao等[11]報道的方法合成產物1，總收率為55%，ee值為95%(Scheme 18)。

2013年，Nobili等[37]報道采用酶解法獲得1的方法。他們以3-羥基四氫呋喃(41)為原料，先用乙酰氯進行羥基保護，得到酯化產物3-乙酰氧基四氫呋喃(42)，接著從水解酶中篩選出高對映選擇性的碳酸酯酶(BsteE)[38-39]，將其應用于42的不對稱催化，得到產物1的收率為61%，ee值達100%(Scheme 19)。

2016年，胡海威等[40]以葡萄糖溶液為底物，解脂假絲酵母為發酵菌株，經擴大培養和發酵得到赤鮮醇粗品，經處理得到赤鮮醇溶液，將其作為原料，通入氫氣，加入酸性溶液，攪拌反應，然后加入堿性溶液中和至中性使反應停止，最后萃取，減壓蒸餾得到1，收率為95%，ee值為96%。該反應利用赤鮮醇在酸性環境下與氫氣發生聚合反應制備(S)-3-羥基四氫呋喃，省去赤鮮醇干燥固化等多重工藝，簡化步驟，制備方法簡單有效，反應溫和，有利于工業化生產。

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

同年，Reetz等[41]報道以四氫呋喃-3-酮(43)為原料，在乙醇脫氫酶(ADH)催化下實現羰基的不對稱還原，產物1的收率和ee值都較高(Scheme 20)。

目前，合成(S)-3-羥基四氫呋喃(1)的方法眾多[42-45]，各具優缺點。以L-蘋果酸及其衍生物為原料的路線，原料價廉易得，反應條件溫和，但由于中間體三醇水溶性較大難提純而影響收率。1-丁烯-4-醇與(S)-肉堿作原料的研究相對較少。以2,3-二氫呋喃和2,5-二氫呋喃為原料的不對稱合成1的方法較多，但由于催化劑難制備等原因，應用受到一定限制。直接對3-羥基四氫呋喃進行手性拆分成本較高，難度較大。相比而言，(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯為原料的合成路線步驟短，操作簡便，收率較高，目前已實現工業化。除了化學合成法之外，生物發酵法也有可能在1的合成中發揮作用。相信在不久的將來，越來越多高效綠色經濟的方法將被開發出來應用于1的工業合成。

[1] 孫萬儒. 手性化合物的生物合成與轉化[J].化工科技市場,2003,26(6):5-7.

[2] 徐雅妮,張鳳寶,王燕. 手性化合物拆分方法的研究進展[J].天津化工,2002,6:20-22.

[3] 茍勁,劉永紅,徐紅. 不對稱氫化反應技術在藥物合成中的應用研究[J].重慶工學院學報,2006,20(5):136-142.

[4] 王彥美,韓杰,張良輔,等. 鉑抗癌藥物研究進展[J].合成化學,2003,11(1):27-31.

[5] 廣常真治. 無腦回畸形治療劑:CN 103282043[P].2013.[6] Wang X J, Zhang L, Weber D,etal. Efficient synthesis of empagliflozin, an inhibitor of SGLT-2, utilizingan AlCl3-promoted silane reduction of aβ-glycopyranoside[J].Org Lett,2014,16:4090-4093.

[7] 杜鐵奇,鄭億,鐘為慧,等. C-芳基糖苷類SGLT2抑制劑的合成研究進展[J].浙江化工,2015,46:19-23.[8] Michael R H, Roger D T, Chritopher T B,etal. Prodrugs of aspartyl protease inhibitors:US 6436989[P].2002.[9] 張娜,趙寧,虞心紅,等. 安普那韋的合成[J].合成化學, 2008,16(1):115-117.

[10] 許學農. 阿法替尼的制備方法:CN 103242303[P].2013.[11] Wynberg H. The synthesis of 3-substituted furans[J].J Am Chem Soc,1958,80:364-366.

[12] Wynberg H, Bantjes A. 3-Hydroxytetrahydrofuran[J].Org Synth,1958,4:534.

[13] Tandon V K, Leusen A M, Wynberg H. Synthesis of enantiomericallypure (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuranand its (R)-enantiomer from Malic or Tartaric Acid[J].J Org Chem,1983, 48(16):2767-2769.

[14] Hayashi H, Nakanishi K, Brandon C,etal. Structure and synthesis of dihydroxypentyluracil from bacteriophage SP-15 deoxyribonucleic acid[J].J Am Chem Soc,1973,95(24):8749-8757.

[15] Tang K C,Tropp B E, Engel R. The synthesis of phosphonic acid and phosphate analogs of glycerol-3-phosphate and related metabolites[J].Tetrahedron,1978,34:2873-2878.

[16] Hungerbiihler E, Seebach D, Wasmuth D. Doppelt und dreifach funktionalisierte, enantiomerenreine C4-synthesebausteine aus phydroxybuttersaure, apfelsaure und weinsaure[J].Helv Chim Acta,1981,64:1467-1487.[17] Honda Y, Katayama S, Izawa K,etal. New approaches to the industrial synthesis of HIV protease inhibitors[J].Org Biomol Chem,2004,2(14):2061-2070.[18] Bischofberger K, Bull J R. 14-Methyl steroids.part 3.synthesis of (±)14ɑ-methyl-9β-estradiol and related 14ɑ- methyl -19 -norsteroids[J].Tetrahedron,1985,41:365-374.

[19] 鄭劍峰,蘇貞夏,靳立人. 一種合成(S)-3-羥基四氫呋喃的方法:CN 1887880 [P].2007.

[20] Wynberg H, Staring E G J. Asymmetric synthesis of (S)-and (R)-Malic Acid from ketene and chloral[J].J Am Chem Soc,1982,104:166-168.

[21] 顧松林,湯玉亮,芮新生, 等. (S)-3-羥基-γ-丁內酯、(S)-3-羥基四氫呋喃聯合生產方法:CN 101367780[P].2008.

[22] Yamaguchi A, Hiyoshi N, Shirai M,etal. Enhancement of cyclic ether formation from polyalcohol compound sin high temperature liquid water by high pressure carbon dioxide[J].Green Chem,2009,11(1):48-52.[23] Tomczyk K M, Guńka P A, Rokicki G,etal. Intramolecular etherification of five-membered cyclic carbonates bearing hydroxyalkyl groups[J].Green Chem,2012,14(6):1749-1758.

[24] 比克爾 M,黑克曼 G,馬蘭 C,等. 酮酯的氫化方法:CN 102844293[P].2012.

[25] Ribeiro G B, Ramos A D S, Fiaux S B,etal. Immobilized microorganisms in the reduction of ethyl 4-chloro acetoacetate[J].Tetrahedron:Asymmetry,2009,20:2263-2266.

[26] Srivastava G, Pal M, Jolly R S,etal. A highly efficient designer cell for enantioselective reduction of ketones[J].Catal Sci Technol,2015,5:105-108.

[27] He Y C, Zhang D P, Di J H,etal. Effective pretreatment of sugarcane bagasse with combination pretreatment and its hydrolyzates as reaction media for the biosynthesis of ethyl (S)-4-chloro-3-hydroxybutanoate by whole cells of E. coli CCZU-K14[J].Bioresource Technology,2016,211:720-726.

[28] 李勇智,寧斌科,丁秀麗. 手性化合物(S)-3-羥基四氫呋喃的合成[J].應用化工,2008,37:191-194.

[29] 陸軍,顧銘,肖本良,等. 制備S-3-羥基四氫呋喃的新方法:CN 102477019[P].2010.

[30] 胡海威,丁靚,嚴輝,等. 一種(S)-3-羥基四氫呋喃的制備方法:CN 105669608[P].2016.

[31] Gadakh S K， Reddy R S， Sudalai A. Enantioselective synthesis of HIV protease inhibitor amprenavir via Co-catalyzed HKR of 2-(1-azido-2 phenylethyl)oxirane[J].Tetrahedron Asymmetry,2012,23:898-903.

[32] 王平,周文峰,張少平,等. (S)-3-羥基四氫呋喃和(R)-3-羥基四氫呋喃的制備方法:CN 104961711[P].2015.

[33] Brown H C， Vara Prasad J V N. Chiral synthesisviaorganoboranes.6.hydroboration.74.asymmetric hydroboration of representative heterocyclic olefins with diisopinocampheylborane.synthesis of heterocyclic boronates and heterocyclic alcohols of very high enantiomeric purity[J].J Am Chem Soc,1986,108(8):2049-2054. [34] Narayana C， Periasamy M. Hydroboration of pro-chiral olefins with chiral Lewis base-borane complexes: Relationship to the mechanism of hydroboration [J].J Chem Soc,1987,1857-1859.

[35] Brown H C， Vara Prasad J V N， Zaidlewicz M. Hydroboration. 82. Asymmetric hydroboration of representative cis-disubstituted and heterocyclic olefins with dicaranylboranes of high enantiomeric purity [J]J Org Chem,1988,53:2911-2916.[36] Uozumi Y， Hayashi T. Asymmetric hydroshylation of dihydrsfurans by use of palladium-MOP catalyst[J].Tetrahedron Lett,1993,34(14):2335-2338.

[37] Nobili A， Gall M G， Pavlidis I V. Use of ‘small but smart’ libraries to enhance the enantioselectivity of an esterase from Bacillus stearothermophilus towards tetrahydrofuran-3-ylacetate[J].FEBS Journal,2013,280(13):3084-3093.

[38] Burch J. The purification and properties of horse liver esterase[J].Bio Chem J,1954,58:415-426.

[39] Barker D L， Jencks W P. Pig liver esterase. Physical properties. Bio Chemistry,1969,8:879-3889.

[40] 胡海威,丁靚,嚴輝,等.一種基于赤鮮醇微生物制備(S)-3-經基四氫呋喃的方法:CN 105624227[P].2016.[41] Sun Z T， Lonsdale R， Reetz M T，etal. Catalytic asymmetric reduction of difficult-to-reduce ketones:Triple-code saturation mutagenesis of an alcohol dehydrogenase[J].ACS Catal,2016,6:1598-1605.

[42] Kakogawa K K， Takasago T M， Kakogawa Y Y，etal. Process for the preparation of 3-hydroxytetrahydrofuran:US 6359155[P].2000.

[43] Quan L G， Boo C J， Hong M H，etal. Process for the efficient preparation of 3-hydroxytetrahydrofuran:WO 2008093955[P].2008.

[44] 朱升,林文清,張曉梅. (S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成工藝改進[J].合成化學,2008,16(5):609-610.[45] 王曉琴,朱德榮,何明華. 藥物中間體(S)-3-羥基四氫呋喃的合成研究[J].化學研究與應用,2009,21:1070-1072.

Research Progress on Synthesis of (S)-3-Hydroxytetrahydrofuran

ZHENG Yi, WANG Hui, QI Liang, LING Fei, ZHONG Wei-hui*

(Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals, College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Preparation technology of (S)-3-hydroxytetrahydrofuran were reviewed with 45 references. Three commonly used synthetic methods were introduced in detail: (1) chiral substrates as the chiral source. (2) asymmetric synthesis using chiral catalysts. (3) asymmetric synthesisviaenzyme catalysis. The advantages and disadvantages of different methods were analyzed. The prospect of preparation process of 1 is presented.

(S)-3-hydroxytetrahydrofuran; synthesis; intermediate; review

2016-09-29；

2016-12-05

國家自然科學基金資助項目(21276238, 21676253)

鄭億(1991-)，女，漢族，浙江衢州人，碩士研究生，主要從事手性藥物及中間體的合成研究。 E-mail: 18767121220@163.com

鐘為慧，教授，博士生導師， Tel． 0571-88320117， E-mail: weihuizhong@zjut.edu.cn

O626.11

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16248