合成SGLT2抑制劑埃格列凈的新方法

賀禮東, 吳啟月, 劉亦斌, 顧洪偉, 何 姜, 陳友喜

(上海陽帆醫藥科技有限公司，上海 201203)

·制藥技術·

合成SGLT2抑制劑埃格列凈的新方法

賀禮東, 吳啟月, 劉亦斌, 顧洪偉, 何 姜*, 陳友喜*

(上海陽帆醫藥科技有限公司，上海 201203)

以D-(+)-葡萄糖酸內酯為原料，經三甲硅基保護羥基后與5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷偶聯制得(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2)； 2經羥基保護、氧化和羥醛縮合等5步反應制得(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-甲醛(7)； 7經還原、脫芐同時關環制得埃格列凈(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，其結構經1H NMR和LC-MS表征。

D-(+)-葡萄糖酸內酯； 埃格列凈; SGLT2抑制劑; 藥物合成; 關環; 脫芐

鈉-葡萄糖共轉運體(SGLT)是一類葡萄糖轉運蛋白，分為SCLT1和SGLT2[1]兩種，在腎臟中均有表達，SGLTl分布較少，主要在近小管末端S3節段表達，完成腎濾液中10%的葡萄糖重吸收，而SGLT2主要分布在近小管Sl節段，負責腎濾液中90%的葡萄糖重吸收。所以，SGLT2的抑制劑可以通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收而降低體內血糖濃度，從而達到治療糖尿病的目的。各大制藥公司以SGLT2為靶點合成了多個抑制劑。其中，輝瑞公司研發的(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(10， Ertugliflozin，埃格列凈)對SGLT2的抑制活性、SGLT1/SGLT2選擇性都有優異的表現[2]。目前已報道多種合成10的方法[3-5]。Mascitti等[3]采用極性反轉的方法將芳環與開鏈的糖片段連接，使用1,3-丙二硫醇會產生惡臭。Bernhardson等[4]步驟較短，但羥醛縮合與坎尼扎羅反應一鍋同時進行，副產物較多。Bowles等[5]步驟較多且要用到格氏反應條件苛刻、難于操作。

Scheme 1

本文以D-(+)-葡萄糖酸內酯為原料，經三甲硅基保護羥基后[7]與5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷偶聯制得(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2)[8-9]； 2經羥基保護、氧化和羥醛縮合等5步反應制得(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-甲醛(7)； 7經還原、脫芐同時關環制得10，其結構經1H NMR和LC-MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Varian Mercury 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

干燥的THF用二苯甲酮作指示劑從金屬鈉中蒸餾獲得；硅膠，200～300目；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三[(三甲硅基)氧]-6{[(三甲硅基)氧]甲基}四氫-2H-吡喃-2-酮(1)的合成

在反應瓶中加入葡糖酸內酯3.0 g(17 mmol)和無水四氫呋喃30 mL，于0～-10 ℃加入N-甲基嗎啉13 mL(100 mmol)和三甲基氯硅烷15 mL(136 mmol)，加畢，自然升至室溫反應18 h。加入冰水50 mL，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用2%磷酸二氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌有機相用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色液體1 8.0 g,收率100 %；1H NMRδ: 4.16(dt,J=7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.98(d,J=7.9 Hz, 1H), 3.89(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.82～3.71(m, 3H), 0.18(s, 9H), 0.16(s, 9H), 0.15(s, 9H), 0.11(s, 9H); MS(EI)m/z: 466[M+]。

(2) 2的合成

在反應瓶中加入5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷32.0 g(0.1 mol)和無水四氫呋喃400 mL，氬氣保護，于-70 ℃注入正丁基鋰41 mL(0.103 mol)，加畢(控制溫度-70～-80 ℃)，保溫反應20 min；注入1 50.0 g(0.11 mol)，加畢，保溫反應35 min；用注射器加入含甲烷磺酸7.8 mL(0.12 mol)的甲醇(20 mL)溶液，加畢，緩慢升至室溫，反應5 h。加入飽和碳酸氫鈉溶液500 mL，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(二氯甲烷)/V(甲醇)=25/1]純化得淡黃色無定形粉末2 13.0 g，收率29%；1H NMRδ: 7.52(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.43(dd,J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.33(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.06(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.77(d,J=8.6 Hz, 2H), 4.06(d,J=15.1 Hz, 1H), 3.96(m, 3H), 3.90(dd,J=12.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.79(dd,J=12.2 Hz, 5.4 Hz, 1H), 3.73(t,J=9.4 Hz, 1H), 3.56(ddd,J=9.4 Hz, 5.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.40(t,J=9.4 Hz, 1H), 3.07(d,J=9.4 Hz, 1H), 3.04(s, 3H), 1.33(t,J=7.0 Hz, 3H); LC-MSm/z: 406.90{[M-MeO-]+}。

(3) (2S,3R,4S,5S,6R)-6-{[(叔丁基二苯基硅基)氧]甲基}-2-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(3)的合成

在反應瓶中加入2 7.462 g(17 mmol)和二氯甲烷50 mL，于0 ℃加入對二甲氨基吡啶(DMAP) 312 mg(2.55 mmol)、咪唑7.0 g(102 mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷10.6 mL(40 mmol)，加畢，于室溫反應30 h。加入水100 mL，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，經硅膠柱層析(洗脫劑：A=30/1)純化得淡黃色泡沫固體3 6.866 g, 收率60%；1H NMRδ: 7.75(dt,J=8.1 Hz, 1.6 Hz, 4H), 7.54(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.42～7.30(m, 8H), 7.01(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.73(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.10～3.90(m, 7H), 3.76(t,J=9.1 Hz, 1H), 3.70(ddd,J=10.1 Hz, 5.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.57～3.51(m, 1H), 3.10(s, 3H), 1.33(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.02(s, 9H); LC-MSm/z: 645.00 {[M-MeO-]+}。

(4) 叔丁基二苯基{(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基}甲氧基硅烷(4)的合成

在反應瓶中加入3 6.788 g(10 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺30 mL，于0 ℃加入60%氫化鈉2 g(0.05 mol)，加畢，于室溫反應36 min；于0 ℃下緩慢滴加溴化芐6 mL(50 mmol)，滴畢，自然升至室溫，反應3 h。反應液倒入冰水100 mL中，乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色黏稠液體4 12 g，直接投入下步反應。

(5){(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基}甲醇(5)的合成

在反應瓶中加入4 12.0 g(10 mmol)、四氫呋喃50 mL和三水合四丁基氟化胺9.4 g(30 mmol)，于室溫反應20 h。加水100 mL，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，萃取液依次用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，經硅膠柱層析[洗脫劑：B=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得淡黃色黏稠液體5 6.0 g，兩步收率83%;1H NMRδ: 7.37～7.27(m, 13H), 7.24～7.16(m, 3H), 7.03(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.99～6.98(m, 2H), 6.76(d,J=8.6 Hz, 2H), 4.94～4.87(m, 3H), 4.69(d,J=10.9 Hz, 1H), 4.48(d,J=10.7 Hz, 1H), 4.19～4.14(m, 1H), 4.10～4.06(m, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.92～3.87(m, 3H), 3.79(dd,J=11.7 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.75～3.63(m, 2H), 3.30(d,J=9.6 Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 1.39(t,J=7.0 Hz, 3H); LC-MSm/z: 675.90 {[M-MeO-]+}。

(6) (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-甲醛(6)的合成

在反應瓶中加入5 102 mg(0.144 mmol)和二氯甲烷2 mL，加入戴斯-馬丁氧化劑122 mg(0.288 mmol)，加畢，于室溫反應1 h。加入硫代硫酸鈉溶液10 mL，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色膠體6 167 mg，粗品直接投入下步反應。

(7) 7的合成

在反應瓶中加入6 167 mg(0.144 mmol)和二氧六環2 mL，加入37%的甲醛溶液1.44 mL(14.4 mmol)，加畢，升溫至70 ℃，加入氫氧化鈉17 mg(0.432 mmol)，加畢，反應17 h。冷卻至室溫，加入食鹽水10 mL，用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得無色膠狀固體7 147 mg，粗品直接投入下步反應。

(8) {(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2,2-二基}二甲醇(8)的合成

在反應瓶中加入7 147 mg(0.144 mmol)、四氫呋喃1 mL、甲醇2 mL和硼氫化鈉11 mg(0.288 mmol)，于室溫反應30 min。加入食鹽水10 mL，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，經硅膠柱層析(洗脫劑：B=5/1)純化得無色膠狀固體8 38 mg，三步收率36%；1H NMRδ: 7.37～7.20(m, 16H), 7.07～7.04(m, 2H), 7.02(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.79(d,J=8.6 Hz, 2H), 5.01～4.88(m, 3H), 4.68(d,J=10.8 Hz, 1H), 4.60(d,J=10.5 Hz, 1H), 4.39(t,J=9.8 Hz, 1H), 4.33(dd,J=11.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 4.08(d,J=15.7 Hz, 1H), 4.03～3.93(m, 4H), 3.90～3.80(m, 3H), 3.6(t,J=11.4 Hz, 1H), 3.25(d,J=9.9 Hz, 1H), 3.06(s, 3H), 2.95(dd,J=10.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 1.73(t,J=6.7 Hz, 1H), 1.40(t,J=7.0 Hz, 3H); LC-MSm/z: 706.95{[M-MeO-]+}。

(9) 10的合成

在反應瓶中加入8 80 mg(0.11 mmol)、四氫呋喃1 mL和甲醇1 mL，加入鄰二氯苯0.12 mL(1.1 mmol) 和10%鈀/碳68 mg(0.6 mmol)，加氫氣球，抽排空氣三次，于室溫反應18 h。過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色黏稠膠狀液體10 30 mg，收率88%；1H NMRδ: 7.44(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.38(dd,J=8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.07(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.78(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.13(d,J=7.5 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.83(d,J=12.5 Hz, 1H), 3.77(d,J=8.4 Hz, 1H), 3.67(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.64(t,J=8.0 Hz, 1H), 3.58(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.54(d,J=7.5 Hz, 1H), 1.34(t,J=7.0 Hz, 3H); LC-MSm/z: 436.90 {[M+H]+}, 458.90{[M+Na]+}。

文獻[6]報道先經酸關環后再脫芐制得目標產物。我們嘗試對8進行脫芐反應制備9(Scheme 2)，但所得產物為10(Scheme 1)。TLC顯示Rf值與埃格列凈標準對照樣一致，LC-MSm/z: 436.90{[M+H]+}, 458.90 {[M+Na]+}為埃格列凈準分子離子峰，氫譜數據與文獻值[2]一致，其中δ3.75和3.57處dd峰分別為糖環2-H和4-H吸收峰，因1-位與5-位形成氧橋環后吡喃糖六元環發生的微小構型變化使2-位H與4-位H有向平伏鍵轉變的趨勢，故產生微小的“W”型遠程耦合，本文氫譜未測得此耦合在誤差范圍內。因此由8可脫芐和關環同時進行一步制得10，路線更為簡潔。

Scheme 2

以D-(+)-葡萄糖酸內酯為原料，經反應制得(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，使合成路線更為簡潔。本文對這一路線只做了初步探索，尚不適合工業化生產，可作為進一步優化的參考。

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《合成化學》編輯部

A Novel Method for Synthesis of SGLT2 Inhibitor Ertugliflozin

HE Li-dong, WU Qi-yue, LIU Yi-bin, GU Hong-wei, HE Jiang*, CHEN You-xi*

(Shanghai Sun-Sail Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd, Shanghai 201203, China)

(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)-2-methoxytetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol(2) was prepared by coupling of 5-bromo-2-chloride-4′-ethoxydiphenylmethane with TMS-gluconolactone which D-(+)-gluconic acid lactone hydroxyl groups were protected by trimethylsilyl groups. (3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-2-(hydroxymethyl)-6-methoxytetrahydro-2H-pyran-2-carbaldehyde(7) was prepared by a five-step reaction of hydroxyl protection, oxidation and aldol condensationetalfrom 2. Ertugliflozin, (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol was prepared by formaldehyde reduction and debenzylation and cyclization from 7. The structure was confirmed by1H NMR and LC-MS.

D-(+)-gluconic acid lactone; Ertugliflozin; SGLT2 inhibitor; drug synthesis; cyclization; debenzylation

2016-08-20；

2017-01-03

賀禮東(1981-)，男，漢族，山西應縣人，碩士，主要從事藥物合成研究。 E-mail: helidong2004@126.com

陳友喜，中級工程師, E-mail: cyxlzu@sina.com.cn; 何姜，主治醫師, E-mail: hej_yd@sina.com

O621.3; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16211