鹽酸普拉克索的合成工藝改進

黃 斌, 李 景, 何作瑜, 謝銀彩, 王詩紅

(遵義醫學院 第五附屬(珠海)醫院，廣東 珠海 519100)

·制藥技術·

鹽酸普拉克索的合成工藝改進

黃 斌*, 李 景, 何作瑜, 謝銀彩, 王詩紅

(遵義醫學院 第五附屬(珠海)醫院，廣東 珠海 519100)

以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(3)為原料，經縮合、還原反應制得普拉克索(2); 2與鹽酸成鹽后制得鹽酸普拉克索一水合物(1)，其結構經1H NMR，13C NMR， IR和MS(ESI)確證。研究了溶劑、反應溫度、投料比γ[n(3) ∶n(正丙醛)]、析晶終止溫度和精制降溫速度對1收率的影響。結果表明：在最佳反應條件(無水甲醇為溶劑，γ=1.0 ∶1.8，于-15～-20 ℃反應，析晶終止溫度為-5～-10 ℃)下，最高收率可達61.5%。

(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑; 鹽酸普拉克索; 抗帕金森氏病藥; 藥物合成； 工藝改進

帕金森病(PD)又稱震顫麻痹、巴金森氏癥或柏金遜癥，主要由于黑質致密區多巴胺能神經元變性導致黑質-紋狀體通路多巴胺神經遞質明顯減少而發病，是老年人中第三位最常見的神經變性疾病。帕金森病的治療采取綜合療法，包括藥物治療、手術治療、康復治療、心理治療等，其中藥物治療是首選且主要的治療手段[1]。

鹽酸普拉克索由德國Boehringer Ingelheim公司開發，于1997年5月10日經FDA批準上市。其作用靶點是多巴胺系統的D2和D3受體亞型，同時具備非麥角類抗帕金森藥物的共同特點，副作用比較少，對多巴胺神經有較好的保護作用，是治療早期的最佳選擇，也可用于晚期的聯合用藥。普拉克索(2)聯合左旋多巴胺用藥對療效減退、開關現象、異動癥的治療優于卡比多巴聯合左旋多巴。

Scheme 1

文獻報道的合成2的方法較多，但大都存在一定的弊端。文獻[2-4]以4-氨基環己醇為原料，用鄰苯二甲酸酐或乙酸酐保護氨基，經重鉻酸鉀氧化生成相應的酮。溴代后經與硫脲環合、肼解、拆分、脫水、還原及成鹽等步驟制備鹽酸普拉克索一水合物(1)。該路線中所采用的氧化試劑為Jones試劑(CrO3-H2SO4-丙酮)，環境污染嚴重且后處理需中和大量的酸。文獻[5]采用(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與溴丙烷縮合制得。該路線所需要的反應時間3 d，而且在反應的處理過程中需要通過硅膠柱層析進行提純，收率僅為28%，不適合工業化生產。文獻[6]采用(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與丙酸酐縮合，再經硼烷還原制得。反應中使用到了硼烷的四氫呋喃溶液，該溶液制造方法復雜。由于硼烷為無色劇毒，易燃、易爆、易水解，穩定性差、安全性低，不易儲存和運輸，不適合工業生產。文獻[7]對上述方法做出了改進，采用硼氫化鈉和三氟化硼乙醚溶液現場制備硼烷，但是三氟化硼乙醚溶液遇水分解，釋放刺激氣味氣體，且乙醚高度易燃，極易在生產過程中發生危險。文獻[8-9]采用(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與正丙醛在低溫下縮合，再經硼氫化鈉還原得到目標化合物。該路線采用性質相對穩定，易得，容易儲存和運輸的硼氫化鈉作為還原劑，反應條件溫和，但反應產物隨溫度變化比較難控制，后處理繁瑣、收率較低。

本文以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(3)為原料，經縮合、還原反應制得2； 2與鹽酸成鹽后制得1(Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR， IR和MS(ESI)確證。研究了溶劑、反應溫度、投料比γ[n(3) ∶n(正丙醛)]、析晶終止溫度和精制降溫速度對1收率的影響。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance 500型超導核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS 為內標)；ZSD-2型自動水分測定儀； Agilent 1200型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 2的合成與精制

攪拌下在反應瓶中加入3 25.39 g(0.15 mol)和甲醇260 mL，于-15～-20 ℃滴加正丙醛15.68 g(0.27 mol)，加畢，反應1.5 h;滴加含硼氫化鈉3.98 g(0.105 mol)的甲醇(70 mL)溶液，滴畢，升至室溫反應至終點(TLC檢測，展開劑：A=二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/氨水=4/2/1/2 滴，V/V/V/V)。降溫至0 ℃，滴加濃鹽酸35 mL調至pH≈3，減壓蒸除甲醇,向殘留物中加水60 mL，于0 ℃滴加25%氫氧化鈉溶液25 mL調至pH7，保持0 ℃攪拌析晶2.5 h得2粗品。攪拌下在三口瓶中加入粗品，無水乙醇120 mL和水25 mL，加熱至回流，待溶解后停止加熱，降溫至40 ℃(1 h內)，再降溫至-5 ℃，攪拌1 h，過濾，濾餅經無水乙醇100 mL和水38 mL第二次重結晶，重復該過程一次得2 23.8 g，收率75.3%，純度99.9%(HPLC 面積歸一化法)。

(2) 1的合成與精制

在三口瓶中加入2 36.0 g和丙酮160 mL，攪拌下于10 ℃滴加濃鹽酸11 mL調至pH2，反應1 h。過濾，濾餅用丙酮洗滌得鹽酸普拉克索粗品。該粗品用95%乙醇270 mL加熱溶解，加入活性炭18 g脫色30 min，過濾。濾液于室溫攪拌析晶1 h，降溫至0 ℃，攪拌2 h，過濾，濾餅用乙醇洗滌，于50～60 ℃鼓風干燥4 h得1 29.5 g，收率82%，純度99.99%(HPLC 面積歸一化法)， m.p. 296～299 ℃；1H NMRδ： 0.94(t,J=3.0 Hz, 3H), 1.68～1.73(m, 2H), 1.94～1.98(m, 1H), 2.24～2.28(m, 1H), 2.53～2.56(m, 1H), 2.64～2.68(m, 1H), 2.74～2.80(m, 1H), 2.84～2.93(m, 2H), 3.00～3.04(dd,J=16.0 Hz, 4.5 Hz , 1H), 3.47(br s, 1H), 9.40～9.50(m, 4H);13C NMRδ：11.59, 19.52, 21.33, 23.87, 25.24, 46.37, 52.64, 111.29, 133.68, 169.22; IRν: 3 025.7, 2 923.6, 2 849.5, 1 870.3, 1 801.8, 1 601.1, 1 583.1, 1 181.5, 1 154.6, 1 069.1, 1 028.4, 906.6,697.2 cm-1; MS(ESI)m/z： 212.124 8{[M+H]+}。

2 結果與討論

2.1 工藝條件優化

研究了溶劑、反應溫度、投料比γ[n(3)∶n(正丙醛)]、析晶終止溫度和精制降溫速度對1收率的影響。

(1) 溶劑

文獻[8-9]用DMF為溶劑，其沸點高且后處理繁瑣，需對產物進行柱層析純化。故本文研究了溶劑對1收率的影響，結果見表1。由表1可見，溶劑為氯仿和四氫呋喃時，得到的普拉克索粗品純度較低，且顏色較深，不易純化。溶劑為無水甲醇時，收率較高，簡單處理就可得到顏色純度較好的普拉克索粗品。所以最佳溶劑為無水甲醇。

表1 反應溶劑對1收率的影響a

a反應時間2 h;bHLPC測得收率。

(2) 反應溫度

文獻[8-9]方法于-5 ℃進行反應，但在該溫度下反應雜質多，后處理繁瑣。故本文研究了反應溫度對1收率的影響，結果見表2。由表2可見，于-15～-20 ℃反應溫和穩定，能得到純度較高的產品；于-5～-10 ℃反應不易穩定控制，產品純度較低；于-25～-30 ℃反應速率較慢，需長時間的升溫，造成時間和能源的浪費，所以最佳反應溫度為-15～-20 ℃。

表2 反應溫度對1收率的影響a

Table 2 The effect of reaction temperatureon yield of 1

反應溫度/℃收率/%粗品純度/%-5～-1079.286.83-15～-2092.894.58-25～-3089.692.24

a反應時間2 h。

(3)γ

文獻[7-8]報導γ=1.0 ∶2.0和1.0 ∶1.2。本文研究了γ對1收率的影響，結果見表3。由表3可見，γ=1.0 ∶1.8時，生成的雜質及原料殘留均可控制，通過精制步驟得到質量穩定的產品；γ=1.0 ∶1.2時，起始原料3剩余較多；γ=1.0 ∶2.0時，生成的雜質較多且不易去除。所以本工藝最佳γ=1.0 ∶1.8。

表3 γ對1收率的影響a

a反應時間2 h。

(4) 析晶終止溫度

研究了析晶終止溫度對1收率的影響，結果見表4。由表4可見，析晶終止溫度為-5～-10 ℃時收率高于溫度為5～0 ℃時的收率，且產品純度無明顯差異；析晶終止溫度為-15～-20 ℃時，收率無明顯提高，并且因為溫度過低導致除雜的效果略有降低。故最佳析晶終止溫度為-5～-10 ℃。

表4 析晶終止溫度對1收率的影響a

a養晶時間1 h。

(5) 精制降溫速度

普拉克索鹽酸鹽分為普拉克索二鹽酸鹽和1兩種晶型，本工藝的目標產物為1。研究了精制降溫速度對1收率的影響，結果見表5。由表5可見，采用冰浴迅速降溫所得產品中水分為2.8，通過對含量的測定，結果表明含量已超過質量標準的限定，證明部分產品中不含有結晶水。采用自然緩慢降溫得到的產品水分及含量均屬合格，所以本工藝擬在降溫過程中采用自然緩慢降溫。

表5 精制降溫速度對1收率的影響a

a養晶時間2 h, 析晶終止溫度0～-5 ℃,干燥溫度40±2 ℃。

綜上所述，合成1的最佳反應條件為：無水甲醇為溶劑，γ=1.0 ∶1.8，于-15～-20 ℃反應，析晶終止溫度為-5～-10 ℃，采用自然緩慢降溫進行精制。

以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為原料，合成了鹽酸普拉克索一水合物(1)并對反應條件進行了優化。該工藝路線后處理操作簡單，具有良好的工業應用前景。

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《合成化學》約稿函

尊敬的各位專家學者：

為了進一步提升《合成化學》的學術質量和影響力，特向各位專家學者約稿。編輯部將采取以下鼓勵性措施：

1、對于學術質量較高的研究論文進行網絡優先出版，并全額免除版面費。

2、對于排隊出版的快遞論文、研究簡報、制藥技術及綜合評述類文章，版面費統一降低為：1000元/篇(即超出4頁的部分不再收取費用)。

3、以上措施適用于2016年6月1日起所投稿件，未盡事宜，可來電來函咨詢。

投稿網址：http://hchxcioc.com， Tel. 028-85255007， E-mail: hchx@cioc.ac.cn

《合成化學》編輯部

Process Improvement on the Synthesis of Pramipexole Hydrochloride

HUANG Bin1*, LI Jing, HE Zuo-yu， XIE Yin-cai， WANG Shi-hong

(The Fifth Affiliated(Zhuhai) Hospital, Zunyi Medical College， Zhuhai 519100， China)

Pramipexole(2) was prapared from (S)-2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole(3) by condensation and reduction reaction. Pramipexole hydrochloride (1) was synthesized from 2viasalification and drecrystallization. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR, IR and MS(ESI). The effect of reaction solvent, reaction temperature, the raw ratioγ[n(3) ∶n(n-propionaldehyde)] and terminational temperature of crystallization and cooling speed of refining on the yield of 1 were invistigated. The yield was up to 61.5% under the optimized conditons(anhydrous methanol as reaction solvent,γ=1.0∶1.8, reaction at -15～-20 ℃, terminational temperature of crystallization was -5 ～-10 ℃).

(S)-2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol； pramipexole hydrochloride; anti-Parkinson′s disease drug; drug synthesis; process improvement

2016-07-08；

2016-12-28

貴州省科學技術基金資助項目(黔科合LH字[2014]7560號)

黃斌(1987-)，女，漢族，湖南婁底人，碩士，主要從事臨床藥學研究。 E-mail： abing312@163.com

O626.25; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16174