新型2,6-二取代嘌呤衍生物的合成及其抗腫瘤活性

章 開, 劉 俊, 劉麗娟*

(1. 江西省腫瘤醫院，江西 南昌 330029； 2. 江西師范大學，江西 南昌 330022)

·研究論文·

新型2,6-二取代嘌呤衍生物的合成及其抗腫瘤活性

章 開1, 劉 俊2, 劉麗娟1*

(1. 江西省腫瘤醫院，江西 南昌 330029； 2. 江西師范大學，江西 南昌 330022)

以2,6-二氯嘌呤為原料，對其2-位和6-位進行結構修飾，合成了8個新型2,6-二胺嘌呤類衍生物(3a～3h),其結構經1H NMR, IR和MS(ESI)表征。采用MTT法研究了3a～3h對人胃癌SGC-7901細胞的體外抗腫瘤活性。結果表明: 3a, 3b, 3c, 3g具有良好的抗腫瘤活性，其中3c(IC5065.01 μmol·L-1)對人胃癌細胞SGC-7901的抑制作用最強。

2,6-二氯嘌呤; 2,6-二胺嘌呤; SGC-7901(胃癌細胞); 抗腫瘤活性; 合成

嘌呤及其衍生物是一類重要的藥物活性中間體，可通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)干擾細胞的DNA合成而抑制細胞的存活和復制，同時以細胞內的酶、核酸為作用靶而產生細胞毒性。嘌呤類衍生物作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑[1-3]，熱克休蛋白(Hsps)抑制劑和微管組裝抑制劑[4-5]，單純皰疫病毒(HSV-1和HSV-2)抑制劑[6]，腺苷受體(AR)抑制劑等而被廣泛用于抗腫瘤、抗病毒、降血壓、抗心血管活性及抗炎等方面[7-9]。嘌呤是由嘧啶環和咪唑環稠合而成的雜環化合物，有4個位置可進行取代，即C2，C6，C8和N9位,其中嘧啶環易發生親核取代反應，咪唑環易發生親電取代反應。近年來，主要對其2,6,8-位進行衍生化[10-11],選擇性修飾嘌呤環的7,9-位[12-13]來研究嘌呤核苷類似物[14-15]。李思思、王雅朦等[16-17]合成了新型的O6-芐基鳥嘌呤衍生物，具有良好的活性。

在文獻研究的基礎上，本文以2,6-二氯嘌呤為原料，分別對其2-位與6-位進行結構修飾，合成了8個新型2,6-二胺嘌呤類衍生物(3a～3h, Scheme 1)，其結構經1H NMR, IR和MS(ESI)表征。采用MTT法研究了3a～3h對人胃癌SGC-7901細胞的體外抗腫瘤活性。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1G型熔點儀；Brucker A-Vance-600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；FTIR-8400S型傅里葉變換紅外分光光度計(KBr為壓片)；Waters 2695-ZQ4000型質譜儀；HERAcell150型二氧化碳培養箱；DNM-9602型酶標儀。

胎牛血清、RPMI-1640培養液(加雙抗)，賽默飛世爾生物化學制品有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1a～1d的合成(以1a為例)

在反應瓶中加入2,6-二氯嘌呤3.78 g(20 mmol)， Et3N 2.8 mL(20 mmol)和乙二胺1.5 mL(22 mmol)，加入正丁醇 60 mL， N2置換體系，攪拌下于80 ℃反應2 h。反應液降至室溫，加水35 mL，減壓蒸干，用水20 mL洗滌，過濾，濾液加乙醇20 mL，繼續濃縮，趁熱加入乙酸乙酯，冷卻，除去三乙胺鹽酸鹽，旋蒸濃縮得白色固體粉末1a 2.6 g，收率62%；1H NMRδ： 8.23(s, 1H, NH), 8.13(s, 1H, CH), 3.53(s, 2H, NH2), 2.87(t,J=6.2 Hz, 2H, CH2), 2.72(t,J=7.0 Hz, 2H, CH2)； IRν: 3 269, 3 207, 2 972, 1 589, 1 442, 1 303, 1 246, 1 016, 681 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C7H10N6Cl{[M+1]+} 213.064 9, found 213.065 5。

用類似的方法合成1b～1d。

1b ： 白色固體，收率58%；1H NMRδ： 1.96(t,J=6.1 Hz， 2H, CH2)， 3.02(t,J=6.0 Hz， 2H, CH2)， 3.56(t,J=12.0 Hz， 2H, CH2)， 4.61(s, 1H, NH)， 7.92(s, 1H, CH)； IRν: 3 240， 2 972， 1 636， 1 566， 1 302， 1 258， 1 225， 1 167， 943， 681 cm-1。

1c ： 白色固體，收率56%；1H NMRδ： 1.71(t,J=6.5 Hz， 2H, CH2)， 2.35(t,J=5.8 Hz， 2H, CH2)， 2.99(m, 2H, CH2)， 3.24(s, 1H, CH)， 3.47(s, 1H, CH)， 4.72(s, H, NH)， 7.89(s, 1H, CH)； IRν: 3 200， 2 947， 1 624， 1 566， 1 246， 1 180， 921， 675 cm-1。

1d ： 白色固體，收率75%；1H NMRδ： 4.96(s, H, NH)， 6.55(dd,J=7.0 Hz， 12.0 Hz, 2H, ArH)， 7.45(dd,J=6.0 Hz， 8.4 Hz, 2H, ArH)， 8.17(s, H, NH)， 9.73(s, 1H, CH)， 13.14(s, H, NH)； IRν: 3 408， 3 307， 3 215， 3 049， 2 945， 1 585， 1 352， 966， 630 cm-1。

(2) 2a～2h的合成(以2a為例)

在反應瓶中加入1a 2.0 g(0.9 mmol)、含三氟乙酸(0.5 mL)的無水正丁醇30 mL，攪拌下于120 ℃反應30 min，滴加苯胺1 mL(10 mmol)，回流反應12 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌得白色固體2a 0.96 g，產率50%, m.p. 231～234 ℃；1H NMRδ： 3.12(t,J=6.6 Hz, 2H, CH2), 3.68(q,J=6.6 Hz, 2H, CH2), 7.08(s, 1H, CH), 7.28(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.34(d,J=7.4 Hz, 2H, ArH), 7.86(s, 1H, ArH)； IRν: 3 408, 3 271, 2 941, 1 635, 1 382, 1 247, 1 137, 854 cm-1。

用類似的方法合成2b～2h。

2b: 白色固體，收率45%， m.p. 248～250 ℃；1H NMRδ: 2.12(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 3.05(t,J=6.0 Hz， 2H, CH2)， 3.35(t,J=7.2 Hz， 2H, CH2)， 3.8(s, 1H, NH)， 6.20(s, 1H, ArH)， 6.8(s, 1H, ArH)， 7.02(d,J=7.8 Hz， 1H, ArH)， 7.15(d,J=6.4 Hz， 1H, ArH)， 7.5(d,J=6.5 Hz， 1H, ArH)， 8.75(s, 1H, CH)； IRν: 3 376， 3 215， 2 806， 1 610， 1 423， 1 604， 1 201， 1 033， 945， 758， 601 cm-1。

2c: 白色固體，收率38%， m.p. 245～247 ℃；1H NMRδ: 1.57(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 2.28(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 3.07(t,J=6.8 Hz， 2H, CH2)， 3.15(t,J=8.0 Hz， 2H, CH2)， 4.72(s, 1H, NH)， 5.7(d,J=7.5 Hz， 1H, ArH)， 6.10(s, 1H, ArH)， 6.34(s, 1H, ArH)， 7.2(s, 1H, ArH)， 7.61(d,J=6.2 Hz， 1H, ArH)， 10.1(s, 1H, NH)； IRν: 3 310， 3 045， 2 931， 1 645， 1 610， 1 402， 1 275， 1 148， 1 024， 846， 587 cm-1。

2d: 白色固體，收率33%， m.p. 250～251 ℃;1H NMRδ: 4.62(s, 1H, NH)， 6.34(d,J=7.5 Hz， 1H, ArH)， 6.87(dd,J=6.0 Hz， 12.0 Hz， 2H, ArH)， 6.62(s, 1H, ArH)， 7.10(d,J=6.4 Hz， 1H, ArH)， 7.25(s, 1H, ArH)， 7.36(d,J=6.0 Hz， 1H, ArH)， 7.55(d,J=7.8 Hz， 1H, ArH)， 7.60(s, 1H, ArH)， 8.10(s, 1H, ArH)， 7.70(s, 1H, CH)， 8.17(s, 1H, NH)； IRν: 3 276， 3 012， 2 987， 1 925， 1 637， 1 615， 1 224， 1 047， 947， 634 cm-1。

2e: 白色固體，收率53%， m.p. 167～169 ℃；1H NMRδ: 1.87(m, 3H, CH3)， 2.35(t,J=7.2 Hz， 2H, CH2)， 3.17(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 3.51(t,J=7.8 Hz， 2H, CH2)， 4.51(s, H, NH)， 8.12(s, 1H, CH)， 9.74(s, 1H, NH)； IRν: 3 114， 2 971， 2 952， 1 679， 1 625， 1 256， 1225， 965， 665 cm-1。

2f: 白色固體，收率44%， m.p. 175～177 ℃；1H NMRδ: 1.79(m, 3H, CH3)， 2.18(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 2.56(t,J=7.1 Hz， 2H, CH2)， 3.15(t,J=7.8 Hz， 2H, CH2)， 3.64(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 7.71(s, 1H, CH)， 9.85(s, 1H, NH)； IRν: 3 205， 3 010， 2 948， 2 904， 1 685， 1 634， 1 248， 1 215， 1 013， 687 cm-1。

2g: 白色固體，收率36%， m.p. 197～199 ℃；1H NMRδ: 2.10(m, 3H, CH3)， 2.16(t,J=6.8 Hz， 2H, CH2)，2.46(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 2.75(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 3.21(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 3.41(t,J=6.4 Hz， 2H, CH2)， 7.76(s, 1H, CH)， 9.54(s, 1H, NH)； IRν: 3 145， 3 018， 2 967， 2 918， 1 664， 1 617， 1 259， 1 204， 988， 716 cm-1。

2h: 白色固體，收率41%， m.p. 220～221 ℃；1H NMRδ: 1.81(q,J= 5.8 Hz, 3H, CH3)， 3.05(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 4.30(s, 1H, NH)， 6.14(d,J=7.1 Hz， 1H, ArH)， 6.20(d,J=7.6 Hz， 1H, ArH)， 7.12(d,J=7.5 Hz， 1H, ArH)， 7.39(dd,J=6.2 Hz， 8.0 Hz， 1H, ArH)， 8.18(s, 1H, CH)， 10.21(s, 1H, NH)； IRν: 3 214， 2 978， 2 918， 1 657， 1 608， 1 264， 1 087， 896， 685 cm-1。

(3) 3a～3h的合成(以3a為例)

在反應瓶中加入糠酸1.71 g (15 mmol)和SOCl220 mL，回流反應2.5 h。冷卻至室溫，減壓蒸鎦，殘余物用CH2Cl2洗滌，過濾，濾餅干燥得固體呋喃甲酰氯1.2 g。

在反應瓶中加入2a 0.96 g(0.3 mmol)、含Et3N 1 mL的無水正丁醇50 mL，攪拌下于80 ℃反應2 h，加入含呋喃甲酰氯1 g (7.8 mmol)的正丁醇10 mL，于80 ℃反應2 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用無水二氯甲烷、無水乙醇洗滌，經硅膠柱層析(洗脫劑：CHCl3∶CH3OH=3 ∶1,V∶V)純化得白色固體3a 0.3 g，收率30%。

用類似的方法合成3b～3h。

3a： 白色固體,收率30%， m.p.181～183 ℃；1H NMRδ: 3.16(t,J=6.6 Hz, 2H, CH2),3.37(t,J=7.0 Hz, 2H, CH2), 4.18(s, 1H, NH), 6.46(s, 1H, ArH), 7.30(d,J=7.0 Hz, 2H, ArH), 7.76(m, 2H, ArH), 7.82(d,J=6.1 Hz, 1H, ArH), 8.0(s, 1H, CH), 8.1(s, 1H, NH), 8.14(dd,J=1.7 Hz, 2.3 Hz, 2H, ArH), 11.2(s, 1H, NH)； IRν: 3 400, 3 000, 2 854, 1 626, 850 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C18H17N7O2{[M+H]+} 364.144 4, found 364.151 4。

3b: 白色固體，收率24%， m.p.188～190 ℃；1H NMRδ: 1.75(m, 2H, CH2), 3.20(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 3.37(t,J=5.8 Hz, 2H, CH2), 4.0(s, 1H, NH), 5.90(s, 1H, ArH), 6.46(s, 1H, ArH), 6.62(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.46(d,J=7.0 Hz, 1H, ArH), 7.68(m, 2H, ArH), 7.80(d,J=7.1 Hz, 1H, ArH), 7.83(s, 1H, CH), 8.25 (s, 1H, NH)； IRν: 3 410, 2 989, 2 874, 1 604, 834 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C19H19N7O2{[M+H]+} 377.399 9, found 377.160 1。

3c: 白色固體，收率19%， m.p.195～196 ℃；1H NMRδ: 1.88(t,J=6.6 Hz, 2H, CH2), 2.70(t,J=6.5 Hz, 2H, CH2), 3.02(m, 4H, CH2), 4.61(s, 1H, NH), 5.85(m, 2H, ArH), 6.26(d,J=7.1 Hz, 1H, ArH), 7.01(d,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 7.24(d,J=2.4 Hz, 1H, ArH), 7.78(m, 2H, ArH), 8.08(dd,J=3.8 Hz, 4.2 Hz, 1H, ArH), 8.6(s, 1H, NH), 10.81(s, 1H, NH)； IRν: 3 398, 2 999, 2 865, 1 610, 845 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C20H21N7O2{[M+H]+} 391.175 7, found 391.024 7。

3d: 白色固體，收率34%， m.p.210～211 ℃；1H NMRδ: 4.50(s, 1H, NH), 6.30(m, 2H, ArH), 6.55(dd,J=6.0 Hz, 12.0 Hz, 2H, ArH), 7.10(d,J=7.5 Hz, 2H, ArH), 7.30(s, 1H, ArH), 7.35(dd,J=6.0 Hz, 10.0 Hz, 1H, ArH), 7.40(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 7.60(s, 1H, ArH), 8.10(d,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 8.20(s, 1H, CH), 9.17(s, 1H, NH)； IRν: 4 012, 3 012, 3 000, 2 978, 1 608, 845 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C22H17N7O2{[M+H]+} 411.144 4, found 411.210 7。

3e: 白色固體，收率29%， m.p.150～152 ℃；1H NMRδ: 1.6(m, 3H, CH3), 2.6(t,J=8.6 Hz, 2H, CH2), 3.20(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 3.47(t,J=7.5 Hz, 2H, CH2), 4.4(s, 1H, NH), 6.56(d,J=3.8 Hz, 1H, ArH), 7.40(s, 1H, ArH), 7.55(d,J=7.0 Hz, 2H, ArH), 8.7(s, 1H, CH), 10.1(s, 1H, NH)； IRν: 4 215, 3 110, 2 999, 1 618, 958, 867 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C14H17N7O2{[M+H]+} 316.144 4, found 316.314 5。

3f: 白色固體，收率35%， m.p.160～163 ℃；1H NMRδ: 1.90(m, 3H, CH3), 2.30(t,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 3.20(t,J=7.8 Hz, 2H, CH2), 3.36(s, 2H, CH2), 3.72(t,J=5.6 Hz, 2H, CH2), 4.32(s, 1H, NH), 7.1(d,J=3.8 Hz, 1H, ArH), 7.31～7.42 (m, 1H, ArH), 7.72(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.2(s, 1H, CH), 10.32(s, 1H, NH)； IRν: 4 201, 3 018, 2 978, 2 876, 1 606, 842 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C15H19N7O2{[M+H]+} 330.357 1, found 330.517 2。

3g: 白色固體，收率16%， m.p.165～166 ℃；1H NMRδ: 1.54(m, 3H, CH3), 2.18(s, 2H, CH2), 2.30(t,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.87(s, 2H, CH2), 3.02(t,J=6.4 Hz, 2H, CH2), 3.35(t,J=7.0 Hz, 2H, CH2), 4.10(s, 1H, NH), 6.78(dd,J=3.6 Hz, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.35～7.42(m, 1H, ArH), 7.59(t,J=6.3 Hz, 1H, ArH), 7.9(s, 1H, CH), 8.52(s, 1H, NH)； IRν: 4 008, 2 968, 2 878, 2 866, 1 658, 870 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C16H21N7O2{[M+H]+} 344.175 7, found 344.321 3。

3h: 白色固體，收率32%， m.p.173～175 ℃；1H NMRδ: 2.6(s, 3H, CH3), 3.15(t,J=6.6 Hz, 2H, CH2), 4.15(s, 1H, NH), 5.97(d,J=6.0 Hz, 2H, ArH), 6.10(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.4(m, 2H, ArH), 7.35(d,J=3.8 Hz, 1H, ArH), 8.10(d,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 8.18(s, 1H, CH), 10.42(s, 1H, NH)； IRν: 4 102, 3 002, 3 978, 2 968, 2 866, 1 628, 863 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C18H17N7O2{[M+H]+} 364.144 4, found 364.058 1。

1.3 體外生物活性測試

采用改良的MTT法[18]將SGC-7901細胞用含10%FBS的RPMI-1640(37 ℃、 5%CO2、100%飽和濕度)，在培養箱中進行培養并傳代。取對數期細胞2.0×105個·mL-1左右,接種于96孔培養板內分別加入空白對照(不含腫瘤細胞)：只含10%FBS和1%DMSO的RPMI-1640培養液；陰性對照液：含5%FBS和1%DMSO的RPMI-1640培養液；陽性對照藥物：5-氟尿嘧啶(2×10-2～2×10-6mol·L-15個梯度濃度)；受試藥物：3a～3h(2×10-2～2×10-6mol·L-1,5個梯度濃度)。培養2 d，加入5 mol·L-1的MTT試液，繼續培養4 h，終止培養，加入三聯溶解液，于37 ℃放置過夜。在酶標儀上設定空白對照組進行調零，將放置過夜的96孔板至于570 nm波長處測定各孔吸光度OD值。分別取三支SGC-7901細胞凍存管進行細胞復蘇、培養，待細胞進入對數生長期后，按上述方法分別重復實驗3次。

據所得實驗數據，采用Excel軟件用以上公式計算各化合物各濃度的腫瘤細胞生長抑制率，其結果以X±S(平均值±標準差)表示，并采用改良寇式法計算各化合物的半數抑制濃度IC50值，計算公式如下：

lgIC50=Xm-I[P-(3-Pm-Pn)/4]

式中：Xm為l g(最大劑量)；I為l g(最大劑量/相臨劑量)；P為陽性反應率之和； Pm為最大陽性反應率； Pn為最小陽性反應率。

2 結果與討論

2.1 合成

在合成1a～1d時，由于二胺類物質存在伯胺，其易被空氣氧化，故采用通N2保護，并添加路易斯堿作催化劑，反應溫度控制在80 ℃左右，產物的干燥在真空干燥箱里進行；合成2a～2h，需要路易斯酸作催化劑，溫度控制在120 ℃以上，2,6-二氯嘌呤的2-位才能被取代，純化時先用乙醇洗滌，隨后用乙醇，乙酸乙酯結晶；終產物3a～3h的純化，進行洗滌與重結晶，很難提純，故采用硅膠層析柱進行純化。

2.2 抗腫瘤活性

陽性對照藥品5-FU臨床主要用于消化系統癌、乳腺癌等，其抗人胃癌SGC-7901細胞的活性較強。目標化合物3a～3d對SGC-7901細胞的IC50數據見表1。由表1可見，多種化合物的抑制率均比陽性對照高，3a(IC50: 128.51 μmol·L-1)、 3b(IC50: 127.89 μmol·L-1)、 3c(IC50: 65.01 μmol·L-1)、 3g(IC50: 125.87 μmol·L-1)對SGC-7901細胞的IC50小于5-FU(IC50: 148.64 μmol·L-1)，其中活性最好的為3c，最差的為3h。而其他化合物的IC50均高于5-FU。

表1 目標化合物3a～3h對SGC-7901細胞的半數抑制濃度

以2,6-二氯嘌呤為原料，經結構修飾制得8個新型2,6-二胺嘌呤類衍生物(3a～3h)。采用MTT法研究了3a～3h對人胃癌SGC-7901細胞的體外抗腫瘤活性。結果表明:3c(IC50： 65.01 μmol·L-1)對人胃癌細胞SGC-7901的抑制作用最強。此類化合物能為合成低毒高效的抗腫瘤藥提供一定借鑒意義。

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Synthesis and Antitumor Activities of Novel 2,6-Disubstituted Purine Derivatives

ZHANG Kai1, LIU Jun2, LIU Li-juan1*

(1. Tumor Hospital of Jiangxi Province, Nanchang 330029, China; 2. Jiangxi Normal University, Nanchang 330022, China)

Eight novel 2,6-diamine purine derivatives were synthesized by structure-modification on 2-and 6-position of 2,6-dichloropurine. The structures were characterized by1H NMR， IR and MS(ESI). Theinvitroanti-tumor activities of 3a～3h against human gastric carcinoma cell line SGC-7901 were investigated by MTT method． The results demonstrated that 3a, 3b, 3c, 3g showed good activity and 3c exhibited best antitumor activity with IC50of 65.01 μmol·L-1．

2,6-dichloropurine; 2,6-diamine purine； SGC-7901(human gastric carcinoma cell); antitumor activity; synthesis

2016-08-28;

2017-01-09

國家自然科學基金資助項目(81260337)

章開(1991-)，女，漢族，江西南昌人，碩士，主要從事藥學的研究。 E-mail: jun898989@foxmail.com

劉麗娟，副主任藥師， Tel. 0791-88313806， E-mail: liu_lijuanpharm@163.com

O621.3; O623．627

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16218