MicroRNA與胃癌化療耐藥相關性研究進展

金錦蓮，謝曉晶，柯 紅，王新宇，周海燕，李 昕 綜述，吳發明 審校

(三峽大學第三臨床醫學院/葛洲壩集團中心醫院消化內科，湖北宜昌 443002)

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MicroRNA與胃癌化療耐藥相關性研究進展

金錦蓮，謝曉晶，柯 紅，王新宇，周海燕，李 昕 綜述，吳發明△審校

(三峽大學第三臨床醫學院/葛洲壩集團中心醫院消化內科，湖北宜昌 443002)

微RNA；胃腫瘤；化療耐藥；藥物外排；藥物靶點

多藥耐藥(MDR)的特征在于腫瘤細胞在使用單一化療藥甚至是第1次使用該藥后，就對各種結構和功能不同的抗腫瘤藥物發生耐藥[1]。這種現象主要是由阻止藥物靶向作用的分子改變產生的，該過程通過外排泵的上調來實現，其他因素如有缺陷的細胞凋亡、藥物靶點的改變也能參與MDR的進展[2]。雖然MDR性的分子機制已被廣泛研究，但現已發現的機制并不能完全解釋MDR。微RNA(microRNA，miRNA)是一種非編碼小分子RNA，可通過靶向結合mRNAs的3′非翻譯區互補序列在轉錄后水平調控腫瘤基因，miRNA在腫瘤化療耐藥也起到關鍵作用[3]。多項研究表明，miRNA可能通過增加化療藥物外排，參與胃癌細胞凋亡逃逸和改變藥物靶點等途徑參與胃癌化療藥物耐藥的機制[3-5]。為進一步研究MDR的機制，從而為胃癌患者提供更有效的治療，現對miRNAs參與胃癌細胞MDR的機制綜述如下。

1 miRNA與胃癌化療藥物外排增加

MDR現象與觸發藥物外排的細胞膜轉運蛋白的過表達有關，其中最主要的是腺苷三磷酸(ATP)結合盒(ABC)轉運蛋白家族[6]。該家族有49個成員，分為7個亞類(ABCA-ABCA)。這個家族的經典途徑是P-糖蛋白(P-gp)，這是第一個被發現的ABC轉運蛋白家族成員。P-gp的相對分子質量為170×103，由MDR1(ABCB1)基因編碼，可以誘導多種疏水劑的清除，包括抗腫瘤藥物。P-gp的過表達促進了腫瘤細胞對包括拓撲異構酶抑制劑、紫杉烷類和抗代謝類藥在內的許多藥物耐藥[7]。研究顯示，P-gp過表達與包括結腸癌、肝癌、腎癌和乳腺癌在內的許多腫瘤的化療無效有關[8]。最近的報道也證實了P-gp的異常表達參與了胃癌耐藥的發展[9]。下文討論了miRNA通過影響P-gp的表達來調節胃癌的化療耐藥。

1.1 miRNA-508-5p Shang等[10]研究表明，miRNA-508-5p促進了胃癌MDR的發展，體外和體內實驗表明miRNA-508-5p的過表達能有效逆轉胃癌長春新堿(VCR)耐藥細胞株SGC7901/VCR和阿霉素(ADR)耐藥細胞株SGC7901/ADR對VCR、ADR、5氟尿嘧啶和順鉑(DDP)的耐藥，而miRNA-508-5p的缺失可以降低其對藥物的敏感性。此外，miRNA-508-5p能夠直接靶向作用于P-gp基因和鋅指蛋白1基因，從而在蛋白質和mRNA水平抑制其表達。鋅帶狀結構域1(ZNRD1)是一個MDR相關基因，是Bcl-2蛋白的調節因子，在化療耐藥腫瘤細胞中高表達，并且其敲除可以增加胃癌細胞對多種抗腫瘤藥物的敏感性[11]。P-gp和ZNRD1表達的抑制消除了miRNA-508-5p沉默誘導的化療耐藥。此外，他們還發現，耐藥胃癌細胞對DDP和5-氟尿嘧啶的敏感性受ZNRD1的調節，而P-gp與DDP和5-氟尿嘧啶的耐藥性無相關性。總之，該研究結果顯示miRNA-508-5p可以通過靶向作用于P-gp(ABCB1)和ZNRD1，降低細胞內抗腫瘤藥物水平及促進化療誘導的胃癌耐藥細胞凋亡，進而參與胃癌細胞MDR的調控。他們還證實了miRNA-508-5p能在體內調節耐藥的形成。因此，miRNA-508-5p/ABCA1/ZNRD1信號通路在胃癌MDR表型中起著至關重要的作用。此外，miRNA-508-5p可能為克服胃癌患者耐藥提供一種新的治療策略。由于miRNA作為一種重要的新的基因表達調控機制且存在廣泛的作用靶點，其他miRNA分子也可能參與了胃癌MDR的調控。

1.2 miRNA-106a miRNA-106a是miRNA-17家族重要的致癌成員之一[12]，在包括胃癌、肝癌、肺癌等多種腫瘤中過表達。miRNA-106a在胃癌MDR形成中發揮著重要作用[13]，與親本細胞SGC7901相比，miRNA-106a在阿霉素耐藥細胞系SGC7901/ADR和VCR耐藥細胞系SGC7901/VCR中高表達。此外，上調或下調miRNA-106a表達可以改變胃癌細胞對抗腫瘤化療藥物的敏感性，如DDP、ADR和5-氟尿嘧啶，為進一步證實轉染miRNA-106a能夠顯著增強P-gp的表達，研究給予P-gp的抑制劑(維拉帕米)處理后，抑制miRNA-106a轉染導致了細胞內ADR的升高，這表明miRNA-106a可能通過上調P-gp的表達來增加藥物的外排。此外，miRNA-106a可促進抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，并抑制促凋亡蛋白Bax的表達，進而抑制了胃癌細胞對藥物介導的細胞凋亡的敏感性。此外，該課題組也驗證了RUNX3基因是miRNA-106a的作用靶點。胃癌中runt相關轉錄因子3(RUNX3)被認為是一種腫瘤抑制因子。Guo等[14]研究表明，RUNX3通過抑制MDR基因MDR-1(P-gp)、MDR蛋白-1(MRP1)和Bcl-2的表達使胃癌細胞對抗腫瘤藥物更敏感。已有研究證明了RUNX3在結腸直腸癌、乳腺癌和神經膠質瘤等多種腫瘤中的表達下調[15]。這項研究結果表明，miRNA-106a可以抑制RUNX3的表達。在胃癌細胞系SGC7901中外源性表達RUNX3可以消除miRNA-106a對胃癌細胞化療敏感性的影響。這些結果表明miRNA-106a通過加快藥物外排，減少藥物介導的凋亡，最重要的是靶向作用于RUNX3來促進胃癌細胞對抗腫瘤藥物的耐藥。

1.3 miRNA-27a miRNA-27a也參與了胃癌細胞MDR的形成。miRNA-27a的下調增加了胃癌細胞MKN45對抗腫瘤藥物，如ADR、VCR、5-氟尿嘧啶的敏感性。如miRNA-27調節P-gp的表達一樣，其下調增加了ADR水平，降低了ADR的釋放指數。這些數據表明了胃癌細胞中miRNA-27a可能促進了MDR的發生，因此可以成為腫瘤治療的靶點[16]。

2 miRNA與胃癌細胞凋亡逃逸

研究表明，細胞凋亡的減弱可促進MDR的發生、生長和凋亡途徑，如絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt)、Bcl-2和NF-κB通路的變化，在決定化療療效中起重要作用[17]。癌細胞的無限增殖和生長通常依賴一些抗凋亡蛋白，這也是癌細胞的標志之一。Bcl-2家族是抗凋亡蛋白最典型的代表之一，也是一種原癌基因[18]，其通過減少細胞色素C的釋放來調控線粒體途徑，從而使腫瘤細胞凋亡逃逸，研究發現Bcl-2過表達能夠促進腫瘤細胞克服對細胞凋亡誘導藥物的耐藥性[19]。Bcl-2作為調控胃癌化療耐藥復雜分子網絡中重要的一員，其表達水平受數個miRNA的調控。同源性磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)是一個重要的腫瘤抑制因子，并參與了腫瘤耐藥，它可以通過PIP3的去磷酸化拮抗PI3K活性負性調控Akt信號通路[20]。腫瘤中PTEN蛋白功能的缺失很常見，其主要激活Akt通路，該通路可以通過抑制下游多個靶點促進細胞的生長和增殖。Akt的活化通過磷酸化各種遞質在細胞增殖和生長等細胞內主要生理過程中起著至關重要的作用。研究發現，胃癌細胞中PTEN過表達可以抑制抗腫瘤藥物誘導的Akt的活化，增加腫瘤細胞對ADR和依托泊苷的敏感性，而PI3K抑制劑可以降低腫瘤細胞對ADR和依托泊苷的敏感性[21]。

2.1 miRNA與胃癌Bcl-2調節因子

2.1.1 miRNA-15b與miRNA-16 Xia等[22]首次利用VCR耐藥細胞株SGC7901/VCR作為胃癌MDR細胞系來研究miRNA在胃癌MDR發展中的作用，該研究檢測了SGC7901/VCR與對照組的miRNA表達譜差異。miRNA-15b、miRNA-15a和miRNA-16在SGC7901/VCR細胞系中表達下調，上調miRNA-15b或miRNA-16表達可提高SGC7901/VCR細胞對ADR、依托泊苷、VCR、DDP的敏感性，而使用反義寡核苷酸抑制其表達后，又可增加胃癌細胞對這些抗腫瘤藥物的耐藥。因此，SGC7901/VCR細胞中miRNA-16和miRNA-15b表達水平的降低與Bcl-2蛋白過表達相關。這些數據表明miRNA-16和miRNA-15b通過靶向作用于Bcl-2，在調控胃癌對藥物介導凋亡的敏感性中起著關鍵作用，進而調控胃癌MDR的發展[23]。另一項研究使用磁性納米顆粒(MNPs)作為miRNA的運載體在胃癌耐藥細胞系SGC7901/ADR中過表達miRNA-16，從而降低抗腫瘤藥物耐藥性[24]。體外實驗中觀察到，經miRNA-16/MNP處理后，顯著提高了ADR介導的耐藥細胞的凋亡。Bcl-2(miRNA-16直接作用靶點)表達水平的降低進一步證實了miRNA-16的有效轉運。體內實驗中將miRNA-16/MNP注射到荷瘤小鼠體內，腫瘤生長受到抑制，以及胃癌耐藥細胞SGC7901/ADR對ADR的敏感性提高了。以上研究表明miRNA-16/MNP有望成為一種新的胃癌MDR的治療策略。

2.1.2 miRNA-34 研究表明，miRNA-34是抑癌蛋白p53的一個作用靶點，p53可以有效地誘導細胞凋亡[25]。超過50%的人類腫瘤會發生p53的突變，不同形式miRNA-34(a、b和c)表達水平可能與p53相關。P53直接調控miRNA-34家族的3個成員在組織中的表達水平，而miRNA-34直接調控Bcl-2的表達[26]。Bcl-2表達的上調和p53表達的下調可能是腫瘤化療耐藥的部分原因。因此，抑制Bcl-2及恢復p53的功能為克服腫瘤耐藥提供了一種新的治療策略，進而提高p53基因突變胃癌患者的治療效果。上調KatoⅢ細胞中miRNA-34的表達水平可以降低Bcl-2的表達水平，抑制腫瘤進展，促進caspase-3的激活及細胞周期G1期的停滯。研究表明，miRNA-34是p53信號傳導通路下游的腫瘤抑制因子，p53突變抑制胃癌細胞的腫瘤信號傳導通路，并可能成為p53功能缺失腫瘤患者一項新的治療方法[27]。Bcl-2表達的上調和p53表達的下調可能是腫瘤化療耐藥的部分原因。因此，抑制Bcl-2及恢復p53的功能為克服腫瘤耐藥提供了一種新的治療策略，進而提高p53基因突變胃癌患者的治療效果。上調KatoⅢ細胞中miRNA-34的表達水平可以降低Bcl-2的表達水平，抑制腫瘤進展，促進caspase-3的激活及細胞周期G1期的停滯。研究表明，miRNA-34是p53信號傳導通路下游的腫瘤抑制因子，p53突變抑制胃癌細胞的腫瘤信號傳導通路，并可能成為p53功能缺失腫瘤患者一項新的治療方法[28]。

2.1.3 miRNA-204 Sacconi等[29]研究了miRNA-204在胃癌中的作用，與配對的胃癌瘤旁組織相比，胃癌標本中miRNA-204的表達顯著下調，相反，胃癌標本中Bcl-2蛋白染色顯著提高，而且，胃癌標本中Bcl-2蛋白染色提高與miRNA-204的下調有關，miRNA-204通過選擇性作用于Bcl-2基因下調其表達。此外，胃癌細胞中miRNA-204的異常表達可以提高胃癌細胞株對5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑的治療療效。而Bcl-2的過表達可以削弱抗腫瘤藥物誘導miRNA-204的促細胞凋亡活性[30]。總之，miRNA-204的失活可能通過激活原癌基因Bcl-2及調節其異常表達，參與胃癌對標準化療方案的耐藥，可能成為胃癌患者一種新的治療方法。

2.1.4 miRNA-181b miRNA-181b是另一種能靶向作用于抗凋亡蛋白Bcl-2的miRNA[31]，與SGC7901相比，人胃癌MDR細胞系SGC7901/VCR中miRNA-181b的表達下調。該報道還顯示，miRNA-181b過表達導致了Bcl-2表達水平降低，表明了miRNA-181b直接靶向作用于Bcl-2基因。此外miRNA-181b的外源性表達增加了SGC7901/VCR細胞對VCR介導的細胞凋亡的敏感性，也可以增加SGC7901/VCR細胞對5-氟尿嘧啶、ADR和依托泊苷的敏感性，而不影響其對拓撲替康的敏感性，因為Bcl-2基本不參與拓撲替康促進腫瘤細胞凋亡途徑。這些結果表明了miRNA-181b可以通過靶向作用于Bcl-2來調控細胞凋亡，進而調節腫瘤對某些抗腫瘤藥物的敏感性，從而促進胃癌MDR的發展。

2.1.5 miRNA-497 在人胃癌耐藥細胞系SGC7901/VCR中，miRNA-497的下調與Bcl-2基因的過表達有關[32]。miRNA-497的上調能降低Bcl-2蛋白的表達水平，并提高了SGC7901/VCR細胞對VCR介導的腫瘤細胞凋亡的敏感性。miRNA-497影響了SGC7901/VCR細胞對DDP、依托泊苷、ADR的治療療效，但不影響其對5-氟尿嘧啶的治療療效。這可能是由于5-氟尿嘧啶能通過Fas/FasL途徑誘導某類細胞的凋亡。因此，影響線粒體細胞色素C釋放的因素，如Bcl-2的上調，會輕微影響細胞對抗腫瘤藥物的治療療效。總之，這些研究結果表明miRNA-497靶向作用于抗凋亡基因Bcl-2來調控細胞凋亡是其參與胃癌細胞MDR的一種機制。

2.1.6 miRNA-200bc/429家族 miRNA-200家族分為miRNA-200bc/429家族[33]和miRNA-200a/141家族[34]兩大類，其中miRNA-200bc/429家族包括miRNA-200b、miRNA-200c和miRNA-429，而miRNA-200a/141家族包括miRNA-200a和miRNA-141。這兩個亞群的種子區域只有一個核苷酸序列不同。miRNA-200b在乳腺癌DDP耐藥細胞系及非小細胞肺癌多西他賽耐藥細胞系中的表達下調。然而抑制miRNA-200b的表達提高了人膽管癌細胞系對吉西他濱誘導的細胞凋亡的敏感性。這些結果表明，miRNA的作用具有細胞類型特異性。miRNA-200bc/429家族也可以促進胃癌細胞MDR的發展，與親代細胞系相比，miRNA-200bc/429家族在人胃癌MDR細胞系SGC7901/VCR中的表達降低，熒光素酶報告方法證實了miRNA-200b/429靶向作用于Bcl-2和XIAP基因，miRNA-200b/429家族表達水平升高降低了Bcl-2和X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)蛋白的水平，增加了胃癌耐藥細胞系SGC7901/VCR對VCR誘導的細胞凋亡的敏感性。XIAP屬于細胞凋亡蛋白家族(IAP)，其在腫瘤耐藥的發展中發揮了作用。此外，miRNA-200b/429家族可以增加耐藥細胞對DDP、依托泊苷和ADR的敏感性，但不增加其對5-氟尿嘧啶的敏感性，可能原因在于5-氟尿嘧啶能通過Fas/FasL途徑誘導凋亡，因此影響細胞色素C釋放的因子，如XIAP和Bcl-2過表達，不會顯著影響細胞對5-氟尿嘧啶介導的凋亡的敏感性。總之，miRNA-200b/429家族通過靶向作用于抗凋亡基因XIAP和Bcl-2來調控細胞凋亡是其調節胃癌MDR細胞對一些抗腫瘤藥物敏感性的通路之一[35]。

2.2 miRNA與PTEN/Akt信號通路調節因子

2.2.1 miRNA-21 研究發現，miRNA-21在腦腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、肝癌和胃癌等許多腫瘤中表達上調，下調miRNA-21可以顯著抑制胃癌細胞的增殖，促進細胞凋亡，并且miRNA-21在胃癌腫瘤的化療耐藥中發揮重要作用[36]。與親代細胞SGC7901相比，胃癌DDP耐藥細胞系SGC7901/DDP中miRNA-21的表達升高，miRNA-21的過表達可以抑制DDP誘導的細胞凋亡和抗增殖作用。研究表明，miRNA-21表達上調可以導致PTEN表達下調及PI3K/Akt通路的活化，進而促進腫瘤細胞生長并介導腫瘤細胞對DDP的耐藥。此外，利用PI3K抑制劑抑制Akt途徑能削弱miRNA-21介導的細胞生長。另一項研究表明，miRNA-21/PTEN通路在調控人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性胃癌細胞對抗腫瘤藥物曲妥珠單抗敏感性中發揮重要作用[37]。ErbB2是胃癌發生、發展的關鍵因子，曲妥珠單抗是一種靶向作用于ErbB2胞外域的重組抗ErbB2單克隆抗體，其作為特定腫瘤靶向治療的模式，為ErbB2過表達腫瘤患者的治療帶來了相當大的優勢。miRNA-21表達上調可以降低PTEN的表達及增加Akt的磷酸化，進而降低HER2陽性胃癌細胞對曲妥單抗介導的凋亡的敏感性，而抑制miRNA-21的表達，使腫瘤細胞對其敏感性增加。然而，胃癌細胞中miRNA-21表達水平的改變并沒有直接影響HER2的表達。這些結果表明，miRNA-21/PTEN通路有望為闡明胃癌細胞曲妥珠單抗耐藥的分子機制提供關鍵線索，進而為胃癌患者建立個體化的治療方案。

2.2.2 miRNA-19 胃癌MDR細胞系(SGC7901/VCR和SGC7901/ADR)中miRNA-19a的上調及miRNA-19a/b表達的變化可以調控胃癌細胞對細胞毒性藥物如DDP、5-氟尿嘧啶和ADR的敏感性[38]。

miRNA-19a/b影響了關鍵的凋亡相關分子，包括Bcl-2和Bax蛋白，降低了腫瘤細胞對細胞毒性藥物介導凋亡的敏感性，進而誘導胃癌細胞MDR的發生。PTEN也是miRNA-19a/b的直接作用靶點。在人胃癌MDR細胞中轉染miRNA-19a/b可以上調Akt的表達，下調PTEN的表達。這些數據說明了miRNA-19a/b可以通過調控PTEN/Akt通路來抑制藥物誘導的細胞凋亡。此外胃癌細胞中miRNA-19a/b促進MDR的發生還可以通過加速藥物外排來實現，研究證實了在人胃癌MDR細胞系中轉染miRNA-19a/b可顯著上調P-gp的表達，使用維拉帕米抑制P-gp可以降低由miRNA-19a/b介導的細胞內升高的ADR，這表明P-pg過表達能促進miRNA-19a/b介導的藥物外排。總之，這些發現證實了人胃癌細胞中的miRNA-19a/b能靶向作用于PTEN來調控MDR的發展。

2.2.3 miRNA-106 miRNA-106a在胃癌中表達上調，胃癌細胞中miRNA-106a異常表達可以促進DDP耐藥的發展，在SGC7901/DDP細胞中轉染miRNA-106a抑制劑可以增加DDP的細胞毒性[39]。進一步研究表明，miRNA-106a介導DDP耐藥機制涉及PTEN的表達及其下游通路，miRNA-106a表達上調可以下調PTEN蛋白的表達，并可放大PI3K/Akt信號通路，這表明PTEN是miRNA-106a的作用靶點。同樣地，用PI3K抑制劑治療胃癌可削弱miRNA-106a誘導的Akt通路的激活，并可顯著抑制miRNA-106a介導的細胞生長和對DDP的耐藥。

3 miRNA與化療藥物靶點的改變

3.1 miRNA-34C-5P[40]藥物靶點的改變是細胞化療耐藥的另一機制，miRNA也能通過影響藥物作用靶點來改變細胞對抗腫瘤藥物的反應。微管相關蛋白(MAPT)通過促進微管蛋白形成微管來穩定微管結構，在幾種腫瘤中發現其與微管靶向藥物耐藥有關。研究發現胃癌患者中MAPT表達的減少與紫杉醇治療有效相關，MAPT下調可能提高微管對紫杉醇的敏感性[41]。最近研究發現miRNA-34C-5P可以調節MAPT蛋白的表達，MAPT的3′非翻譯末端有miRNA-34C-5P的結合位點，紫杉醇耐藥胃癌組織的細胞中miRNA-34c-5P表達下調及MAPT蛋白升高。miRNA-34C-5P的上調顯著降低了MAPT的表達，進而增加了胃癌耐藥細胞對紫杉醇的敏感性。進一步研究表明，胃癌細胞中miRNA-34C-5P的表達主要受miRNA-34C-5P啟動子附近CpG島甲基化的調控。因此，miRNA-34c基因啟動子甲基化的調節可能在miRNA-34c-5P的表達中起著至關重要的作用。此外，miRNA-34啟動子附近CpG島甲基化能夠調控miRNA-34C-5P的表達，因此其可以間接影響胃癌細胞的化療敏感性。miRNA-34C-5P與胃癌細胞耐藥表型有關，恢復其表達有望為胃癌患者提供一個有前景的治療策略。

3.2 miRNA let-7i miRNA let-7i是最重要的腫瘤抑制miRNA之一，研究發現其在許多腫瘤中表達下調，并與腫瘤進展和化療耐藥相關[42]。最近一項研究探討了其在預測中晚期胃癌患者新輔助治療療效中可能的作用，let-7i表達下調與患者化療耐藥和總生存期短顯著相關。let-7i直接作用于幾個功能性分子靶點，其中MYC、RAS、HMGA2、E2F2和NF2是眾所周知的癌基因。然而，let-7i在腫瘤進展和抗腫瘤藥物耐藥中的作用仍不完全清楚[43]。總之，let-7i可能成為調控化療敏感性的治療靶點和預測晚期胃癌患者生存期及預后的潛在性生物標志物。

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金錦蓮(1975-)，副主任醫師，碩士，主要從事消化道腫瘤方面的研究。

△通信作者，E-mail:13274259@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.041

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1671-8348(2017)21-3003-05

2017-02-03

2017-04-08)