CYP17基因多態性和環境暴露因素交互作用與前列腺癌易感性的關系

韋高猛 賓曉蕓 黃勇平

(右江民族醫學院附屬醫院泌尿外科，廣西 百色 533000)

CYP17基因多態性和環境暴露因素交互作用與前列腺癌易感性的關系

韋高猛 賓曉蕓 黃勇平

(右江民族醫學院附屬醫院泌尿外科，廣西 百色 533000)

目的 探討CYP17基因多態性和環境因素暴露交互作用與前列腺易感性的關系。方法 采用病例對照設計，采集128例病例和128例對照的血樣，應用聚合酶鏈-限制性片段長度多態性(PCR-RELP)技術檢測外周血細胞色素P450家族17(CYP17)基因型。采用Logistic回歸模型進行多因素分析。結果 與對照組相比，飲酒30年以上、吸煙30年以上、飲食中豬肉攝入較多、遺精年齡早于16歲、首次性生活年齡早、35歲以前每周性生活次數多、腫瘤家族史是前列腺癌的危險因素，而經常吃水果、喝綠茶、卷心菜攝入較多是保護因素。基因CYP17的A2/A2多態突變型能夠增加前列腺癌發生風險(OR=2.63，95%CI值：1.37～3.58)，且有劑量效應梯度。CYP17基因多態性與首次遺精年齡和家族史因素間存在交互作用。結論 CYP基因多態性、環境相關因素暴露及其交互作用與前列腺癌有相關性。

CYP17基因多態性；前列腺腫瘤；環境因素

細胞色素P450家族17(CYP17)基因與性激素合成密切相關，其5′啟動子區的翻譯起始點上游的第34個堿基處存在著一個T-C的多態位點，當等位基因A2存在時可導致性激素水平改變，增加前列腺癌易感性〔1〕。目前國內前列腺癌的病因學研究較少，特別是CYP17基因多態性與環境暴露因素的交互作用鮮有報道。本文旨在探討CYP17基因多態性和環境暴露因素與前列腺癌的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2012年3月至2015年4月在我院就診的前列腺癌住院患者128例，均經組織病理學檢查確診。采用以醫院為基礎的1∶1病例-對照設計，對照組選擇同期入院且與病理組無任何血緣關系的非腫瘤住院男性患者，排除泌尿系統疾病、內分泌系統疾病、嚴重心臟疾病。兩組平均年齡、文化程度、經濟收入水平分布無統計學差異(P>0.05)。

1.2 資料收集 通過查閱文獻，咨詢流行病學專家和臨床專業人員，制定統一的個案調查表。根據預調查結果修正問卷條目，培訓統一的調查員，采用面對面直接詢問的方式進行調查，調查內容包括患者的基本情況、家族史、生育史及飲食習慣等環境相關暴露因素。

1.3 試劑與儀器 基因組DNA提取試劑盒、dNTP、100 bp Marker為華美生物公司產品，Taq DNA聚合酶、限制性內切酶MspA1為Promega公司產品，引物合成由北京賽百盛公司完成，梯度PCR儀購自美國BIORAD公司。

1.4 外周血DNA提取 經知情同意，抽取所有研究對象外周靜脈血3 ml，分離白細胞，采用基因組提取試劑盒獲得DNA樣本，-20℃凍存。

1.5 PCR反應 所有DNA樣本混合編號進行實驗。CYP17上游引物：5′-CAT TCG CAC TCT GGA GTC-3′；下游引物：5′-AGG CTC TTG GGG TAC TTG-3′。CYP17的反應條件為：94℃預變性10 min，94℃變性30 s；55 ℃退火30 s，72℃ 延伸；共38個循環；72℃延伸5 min。

1.6 酶切反應及基因多態性 CYP17 PCR反應產物純化后，采用MspA1內切酶消化，2%的瓊脂糖凝膠電泳，鑒定酶切產物。酶切產物呈現3種狀態，即未切開、部分切開和完全切開，提示存在3種基因型，即A1/A1、A1/A2和A2/A2。

1.7 測序 隨機選取3種基因類型PCR產物各2份，進行序列測定，結果用Omiga2.0軟件與GenBank中CYP17基因序列比較。

1.8 統計學方法 使用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗、Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1 飲食行為習慣暴露與前列腺癌的關系 飲酒30年以上、吸煙30年以上者前列腺癌發病風險增加，而經常吃水果，喝綠茶能夠降低前列腺癌發病風險；飲食中豬肉攝入較多的男性，前列腺癌發病風險增加，而卷心菜攝入較多的男性則發病風險降低。見表1。

表1 飲食行為習慣與前列腺癌的單因素分析(n=128)

2.2 生育史暴露與前列腺癌的關系 首次遺精年齡早于16歲、首次性生活年齡早、35歲以前每周性生活次數多、有腫瘤家族史是前列腺癌的危險因素。見表2。

表2 生育史暴露與前列腺癌的單因素分析(n=128)

2.3 CYP17基因多態性與前列腺癌的關系 CYP17基因頻率分布符合Hardy-Weinberg平衡(P=0.18)。病例組CYP17的A1/A1 22例，A1/A2 66例，A2 /A2 66例，A2/A2 40例；對照組A1/A1 23例，A1/A2 70例，A2/A2 25例。基因CYP17的A2/A2多態突變型能夠增加前列腺癌發生風險(OR值=2.63，95%CI：1.37～3.58，P=0.014)，且有劑量效應梯度。

2.4 CYP17基因型與環境暴露相關因素的交互作用分析 CYP17基因多態性與首次遺精年齡和家族史因素間存在交互作用，交互作用系數均>1，為放大作用。見表3。

表3 CYP17基因型與環境暴露相關因素的交互作用 分析對前列腺癌發病的影響

3 討 論

研究發現，飲食中脂肪(特別是飽和脂肪酸)的攝入量與前列腺癌發生的危險性存在相關性，高脂肪、高蛋白飲食的男性，其體內的睪酮水平明顯高于低脂肪、高纖維飲食者〔2〕，而睪酮水平的高低在前列腺的生長發育中及前列腺增生及前列腺癌的發生中起著決定性的作用。研究發現〔3〕，脂肪的攝入量與前列腺癌的發病率呈明顯正相關，而與碳水化合物、蛋白及食物總熱量無關。國內研究發現〔4〕，豬肉、蛋類、牛奶等富含脂肪類食物是中國男性居民發生前列腺癌的重要危險因素。本研究中豬肉的高攝入量是前列腺癌的獨立危險因素。Jain等〔5〕研究發現，綠色食物是前列腺癌的保護因素，并且存在一定的劑量-反應關系。本次調查研究發現，水果和卷心菜是前列腺癌的重要保護因素，與仇成軒等〔4〕研究結果相似。

流行病學調查顯示前列腺癌具有遺傳易感性。梁彩花等〔6〕對廣東地區前列腺癌與家族史和婚育史的病因學關聯研究顯示，有一個一級親屬患惡性腫瘤患前列腺癌的危險是無惡性腫瘤家族的2.25倍。本研究結果也顯示，有惡性腫瘤家族史的患者前列腺癌發生風險增加2.34倍。首次遺精是男性進入青春期的標志，本研究結果顯示首次遺精年齡和首次性生活年齡較早均為前列腺癌的危險因素。

CYP17基因編碼17a-羥化酶，存在三種基因型：A1/A1、A1/A2、A2/A2。由于在CYP17基因5′啟動子去堿基序列中存在一個重要的多肽位點，當該點堿基出現T→C改變時，即出現A2等位基因時，則可以增加基因的轉錄、翻譯功能，提高酶的活性，增加性激素的合成，特別是雄性激素水平的升高較為明顯。Lunn等〔7〕研究報道，攜帶A2等位基因的白人中，發生前列腺癌的危險性增加，以平均年齡64歲為界的分組研究的結果也表明，A1/A2和A2/A2基因型均顯著增加了前列腺癌的發生。本研究結果顯示，CYP17的A2等位基因突變增加前列腺癌的發病危險，并存在一定的量效關系。同時結果表明與雄性相關的遺傳特征暴露在前列腺癌的發生發展中起重要作用。

綜上所述，CYP17基因多態性與男性前列腺癌發病風險相關，性生活史、飲食行為習慣和遺傳因素與前列腺癌存在關聯，CYP17基因與腫瘤家族史和首次遺精年齡交互作用增大前列腺癌的發病風險。

1 羅松濤，王應洪，李緒鯤，等.細胞色素P450酶17基因T-34C多態性與前列腺癌易感性關系的Meta分析〔J〕.中國全科醫學，2012；15(35)：4097-100.

2 梁彩花，柳 青，周芳堅，等.前列腺癌與生活行為方式病例對照研究〔J〕.中國公共衛生，2007；23(8)：929-31.

3 Whittemore AS，Kolonel LN，Wu AH，etal.Prostate cancer in relation to diet，physical activity，and body size in blacks，whites，and Asians in the United States and Canada〔J〕.J Natl Cancer Inst，1995；87(9)：652-61.

4 仇成軒，施侶元，張惠娟，等.飲食與前列腺癌危險性關系的病例對照研究〔J〕.中國慢性病預防與控制，2001；9(2)：75-7.

5 Jain MG，Hislop GT，Howe GR，etal.Plant foods，antioxidants，and prostate cancer risk：findings from case-control studies in Canada〔J〕.Nutr Cancer，1999；34(2)：173-84.

6 梁彩花，柳 青，周芳堅，等.廣東地區前列腺癌發病與家族史和婚育史關系的病例對照研究〔J〕.癌癥，2007；26(5)：484-8.

7 Lunn RM，Bell DA，Mohler JL，etal.Prostate cancer risk an polymorphism in 17 hydroxylase(CYP17) and steroid reductase (SRD5A2)〔J〕.Carcinogenesis，1999；20(9)：1727-31.

〔2016-10-21修回〕

(編輯 袁左鳴)

2014年廣西自然科學基金項目(2014GXNSFBA118154)

黃勇平(1968-)，男，主任醫師，主要從事泌尿外科學研究。

韋高猛(1980-)，男，主治醫師，主要從事泌尿外科學研究。

R73

A

1005-9202(2017)05-1156-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.053