重癥川崎病患兒的臨床特點及預測指標分析

何躍娥 吳蓉洲 褚茂平 仇慧仙 張園海 項如蓮

重癥川崎病患兒的臨床特點及預測指標分析

何躍娥 吳蓉洲 褚茂平 仇慧仙 張園海 項如蓮

目的 通過分析重癥川崎病（SKD）患兒的臨床特點及預測指標，尋找早期識別SKD患兒的預測指標，為臨床上早期識別SKD患兒，制定治療及隨訪方案、判斷預后提供幫助。方法 回顧性分析2010年1月至2015年12月因出現單個或多個臟器嚴重損害，生命體征不平穩的住院患兒19例作為SKD組，收集同一時期確診為川崎病（KD），但無嚴重臟器功能損害，生命體征平穩的76例普通KD（OKD）作為OKD組。分析其臨床特征、實驗室檢查、輔助檢查指標，治療過程及預后情況，采用ROC曲線及多因素logistic回歸分析SKD的危險因素。 結果 與OKD組相比，SKD組患兒年齡偏大，淋巴結腫大發生率較高，中性粒細胞比值及C反應蛋白（CRP）水平升高更為顯著，轉氨酶、膽紅素水平更高，白蛋白及血清鈉水平更低，更易發生丙種球蛋白無反應及冠狀動脈損害（P＜0．05或0．01）。ROC曲線分析及多因素logistic回歸表明，年齡≥37．5個月，中性粒細胞比值≥82．1%，TBil≥22．05μmol/L和血清鈉≤133．35mmol/L的KD患兒更易出現多臟器功能損害，生命體征不穩，是SKD的高危因素（P＜0．05或0．01）。結論年齡較大的兒童，較高的嗜中性粒細胞比值，較高的膽紅素水平，較低的血鈉水平可能有助于預測SKD。SKD患兒丙種球蛋白無反應及冠狀動脈損害風險較高。

川崎病 重癥 冠狀動脈損害 丙種球蛋白無反應 預測指標

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種病因不明的累及全身中小血管的系統性血管炎，冠狀動脈損害是其嚴重并發癥，已成為兒童獲得性心臟病的主要病因。KD急性期可出現全身各系統的嚴重損害[1-2]，包括川崎病休克綜合征（KDSS），消化系統（消化道，肝、膽、胰腺）、神經系統、腎臟、心臟等多臟器功能損害，導致生命體征不穩，危及患兒生命，且這部分患兒丙種球蛋白無反應發生率高[3]，更易導致冠狀動脈損害[4]，嚴重影響患兒的生活質量。但其原因尚不明確，推測是多因素共同作用的結果，包括這些部位血管豐富，血管炎癥致毛細血管持續滲漏、心肌功能障礙及細胞因子調節異常等。KD患兒最初收住ICU多被診斷為低血壓、感染性休克、膿毒癥、多臟器功能不全，或需血流動力學支持，而后才被診斷為KD。為此，國內外學者提出重癥川崎病（SKD）這一概念，并為這部分患兒的早期識別進行了大量、深入的研究[4]。但目前尚無統一的定義，仍沒有被全世界廣泛接受、能普遍應用于臨床的評價SKD的預測體系[5]。本文將血流動力學穩定，無明顯臟器功能損害的KD定義為普通川崎病（OKD）；SKD定義為病程中出現灌注欠佳（低血壓），或者因KD引起休克或引起原有基礎疾病加重所致的心血管、消化、腎臟或神經系統等單個或多個臟器功能嚴重損害，生命體征不穩，需要加強監護管理及治療的KD患兒。通過比較OKD及SKD患兒臨床特點，尋找早期識別SKD患兒的預測指標，為制定治療及隨訪方案、判斷預后提供幫助，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2010年1月至2015年12月在溫州醫科大學附屬第二醫院、育英兒童醫院心臟中心住院的SKD患兒19例，其中男13例，女6例，年齡19～123（63.89±30.62）個月。選取同期住院的OKD患兒共76例作為對照，其中男48例，女28例，年齡1～94（24.34±20.21）個月。兩組患兒性別差異無統計學意義（P＞0.05），SKD組患兒年齡較OKD組大（P＜0.01）。所有患兒診斷均符合2006年美國兒科學會和心臟病學會制定的KD診斷標準[6]。排除入院前已給予丙種球蛋白治療（非本院初診和初次治療）、入院時已度過急性期、本院診斷明確但未在本院給予丙種球蛋白治療的病例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患兒入院后給予大劑量丙種球蛋白針（2g/kg）及阿司匹林（30～50mg/（kg·d）標準治療，經治療后48～72h仍持續發熱（＞38℃）；或給藥后2～7d甚至2周內再發熱，并符合至少1項診斷標準者定義為KD丙種球蛋白無反應[7]。

1.2.2 觀察指標 （1）收集所有患兒的年齡、性別、血壓、臨床表現及體征、發熱時間、入院后治療情況、病程中出現病情加重的時間等臨床資料。所有患兒入院后丙種球蛋白針使用前采集空腹血標本，行血常規、C反應蛋白（CRP）、ESR、血肝功能、電解質、肌鈣蛋白（cT-nI）、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、出凝血時間等檢查。（2）住院期間行心臟超聲檢查、心電圖、腹部B超等檢查。

1.2.3 診斷標準 KD冠狀動脈損害標準參照美國心臟病協會及日本衛生部川崎病并冠狀動脈損害診斷標準，也是目前國內采用的主要標準[8-9]。根據超聲心動圖結果：（1）冠狀動脈壁回聲增強；（2）冠狀動脈擴張標準：3歲以下患兒冠狀動脈內徑≥2.5mm，3～9歲患兒≥3.0mm，9歲以上患兒≥4.0mm；冠狀動脈某一節段內徑超過相鄰段內徑比值的1.5倍。（3）冠狀動脈瘤：冠狀動脈擴張段內徑超過相鄰段內徑比值的1.5倍，且內徑≥4mm；冠狀動脈呈瘤樣擴張，其形態呈囊袋形或梭形，內徑＜5mm為小型冠狀動脈瘤，內徑5～8mm為中型冠狀動脈瘤，內徑＞8mm為巨大型冠狀動脈瘤。

1.3 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，方差不齊者采用近似t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。對單因素分析結果提示與SKD相關的因素，進行多因素logistic回歸分析SKD發生的危險因素。采用ROC曲線評價預測效能。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床特征比較 SKD組19例患兒中以“頸部腫痛”為就診主要原因11例；合并2個或以上臟器損害12例，表現為單個臟器嚴重損害7例；出現低血壓7例，表現為KDSS，需使用血管活性藥物（多巴胺、多巴酚丁胺或腎上腺素）才能維持血壓，其中1例患兒出現頑固性低血壓，其他患兒使用白蛋白、新鮮血漿等對癥支持治療才得以維持生命體征穩定。兩組患兒其余臨床特征的比較見表1。

由表1可見，患兒出現病情加重在病程的第2～9天，平均（5.26±1.63）d。兩組患兒在丙種球蛋白使用時間、收縮壓、結膜充血、楊梅舌、口唇皸裂、皮疹、指趾端腫脹/脫皮、肛周脫皮方面差異均無統計學意義（均P＞0.05）；SKD組患兒發熱時間較長，舒張壓較低，丙種球蛋白無反應發生率高于OKD組（P＜0.05或0.01）；臨床癥狀及體征方面，SKD組患兒腹痛、嘔吐、皮膚鞏膜黃染和頸部淋巴結腫大方面發生率高于OKD組（P＜0.05或0.01）。

2.2 兩組患兒輔助檢查結果比較 SKD組19例患兒中心臟超聲檢查結果顯示冠狀動脈損害10例，其中出現冠狀動脈瘤樣擴張1例，二尖瓣反流7例，三尖瓣反流1例，左心室收縮功能下降2例，肺動脈高壓1例，左心房大1例，左心室大1例；腹部B超提示胰腺腫大1例，膽囊增大、膽囊窩積液6例，其它表現有肝大、脾大等，其中1例因腹痛、嘔吐明顯，予查腹部CT及直立位平片提示腸梗阻；心電圖提示P-R間期延長3例，ST-T改變2例，不完全右束支傳導阻滯1例，室性心動過速1例，竇性心動過速4例；X線胸片提示呈肺炎改變4例。兩組患兒輔助檢查結果比較見表2。

表1 兩組患兒臨床特征的比較[例（%）]

表2 兩組患兒輔助檢查結果比較[例（%）]

由表2可見，與OKD組患兒相比，SKD組患兒冠狀動脈損害發生率、腹部超聲異常率更高（P＜0.05或0.01），但兩組心臟超聲、心電圖、X線胸片異常發生率差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患兒實驗室檢查結果比較 見表3。

由表3可見，與OKD組患兒相比，SKD組患兒中性粒細胞比值、Hb、CRP、ALT、AST、膽紅素（TBil、DBil、IBil）、NT-proBNP、纖維蛋白原及D-二聚體更高（均P＜0.01），cTnI升高發生率更高（P＜0.01），PLT、白蛋白及血清鈉水平更低（均P＜0.01）；兩組WBC、紅細胞壓積、ESR及球蛋白比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.4 SKD發生的多因素分析 將以上差異有統計學意義的指標進行二分類logistic回歸分析，結果顯示大年齡組、中性粒細胞比值增高、TBil水平升高及血清鈉降低是KD患兒病情加重，出現SKD的獨立危險因素（P＜0.05或0.01），詳見表4。

表3 兩組患兒實驗室檢查結果比較

表4 SKD發生的多因素分析

2.5 預測SKD患兒的ROC曲線分析 見表5、圖1。

由表5、圖1可見，年齡界值為37.5個月，ROC曲線AUC為0.88，預測SKD患兒的靈敏度和特異度分別為84.2%和77.6%；中性粒細胞比值界值為0.821，ROC曲線AUC為0.948，預測SKD患兒出現的靈敏度和特異度分別為89.5%和92.1%；TBil界值為22.05μmol/L，ROC曲線AUC為0.758，預測SKD患兒出現的靈敏度和特異度分別為63.2%和85.5%；血清鈉界值為133.35mmol/L，ROC曲線AUC為0.746，預測SKD患兒出現的靈敏度和特異度分別為90.8%和73.7%。

表5 預測SKD患兒的ROC曲線分析

圖1 發生SKD預測的ROC曲線（N：中性粒細胞比值）

3 討論

KD是由感染誘發的全身中小血管炎性疾病，好發于嬰幼兒，冠狀動脈病變是其最嚴重的并發癥。組織病理表現包括全血管炎、內皮壞死、單核細胞浸潤中小血管等[10-11]。研究發現KD急性期可出現除冠狀動脈外其他各系統的嚴重損害[12-14]，包括KDSS，消化系統（胃腸道，肝、膽、胰腺）、神經系統、心臟、腎臟等多臟器功能嚴重損害，生命體征不穩，危及患兒生命。本組資料顯示，19例SKD患兒中有12例合并2個或以上臟器功能損害，7例患兒因出現血壓下降，表現為KDSS，均需使用血管活性藥物[多巴胺、多巴酚丁胺和（或）腎上腺素]才得以維持血壓，其中1例出現頑固性低血壓，其他患兒需使用白蛋白、新鮮血漿等特殊藥物對癥治療才能緩解疾病進展，所有患兒均需進行心電監測。且這部分患兒冠狀動脈損害及丙種球蛋白無反應的發生率均高于OKD患兒，因而發熱持續時間更長，臨床癥狀更嚴重。很多日本學者如Kobayashi等[5]、Aoyagi等[15]提出風險評分體系，用各種參數對SKD進行預測，認為以下評分≥5分為SKD的高危因素，包括（1）AST≥100U/L 2分；（2）血鈉＜133mmol/L 2分；（3）發熱時間≤4d 2分；（4）中性粒細胞比值≥80%2分；（5）CRP≥10mg/dl 1分；（6）年齡≤1歲1分；（7）PLT≤300×109/L 1分。但本研究發現，SKD患兒年齡偏大（平均63.9個月），發熱時間偏長（平均9.05d），與本評分系統不符，原因可能由于地域、氣候環境、遺傳基礎等的差異，此評分系統不一定適合中國國情，Sleeper等[16]亦認為該評分體系不適合歐美兒童。

炎癥及機體的免疫反應異常一直被認為是KD發病的主要原因，在感染原超抗原的刺激下，導致有遺傳易感的機體產生免疫紊亂而引起一系列臨床癥狀[17]。本組SKD患兒淋巴結腫大及炎癥指標（CRP、中性粒細胞比值）均較高，其中11例以“頸部腫痛”為主訴，15例患兒有不同程度頸部淋巴結腫大（占78.9%）。可能與患兒年齡偏大、免疫系統發育相對完善致免疫反應更為劇烈有關。Nomura等[18]報道了60例以“發熱和頸部淋巴結腫大”為首發表現的KD患兒，與OKD患兒相比，其炎癥反應更為劇烈，更易導致病情加重，血流動力學不穩定，與本文結果相符。但在多因素分析中淋巴結腫大及CRP水平被剔除，可能與資料樣本數偏少及中性粒細胞影響更強烈有關。急性期大量單核細胞/巨噬細胞異常活化，巨噬細胞、嗜中性粒細胞浸潤，各種炎性細胞因子和趨化因子如TNF-α、IFN-γ、IL-6和單核細胞趨化蛋白（MCP）-1大量分泌，損傷全身中小血管內皮細胞及平滑肌細胞[19]，導致多臟器功能受累，因而腹痛、嘔吐及皮膚鞏膜黃染等表現更為明顯，與OKD患兒相比差異有統計學意義。輔助檢查提示SKD患兒腹部超聲異常的發生率更高，與臨床相符，提示KD患兒出現腹痛、嘔吐、黃疸等表現時，臨床醫師應予以重視，加強監護，以早期發現SKD患兒，及早干預。Ha等[20]亦認為急性期中性粒細胞比例可評估KD炎癥的嚴重程度及預后，也是KD丙種球蛋白無反應及冠狀動脈損害的獨立危險因素。靜脈注射丙種球蛋白通過抑制炎癥反應，縮短發熱時間，下調炎癥因子水平，減輕免疫反應從而在KD中發揮治療作用[21]。但由于SKD患兒免疫及炎癥反應更為劇烈，丙種球蛋白無反應及冠狀動脈損害的發生率仍顯著高于OKD患兒，實驗室檢查證實SKD患兒cTnI異常的發生率更高，提示SKD患兒急性期心肌炎癥更為明顯。然而本資料提示SKD患兒和OKD患兒心臟超聲及心電圖異常的發生率差異無統計學意義，這可能與樣本量少有關，尚需進一步加大樣本量。Aoyagi等[15]通過多中心、隨機雙盲的RAISE研究認為對于存在SKD高危因素的患兒，在靜脈注射丙種球蛋白的同時，早期聯合使用激素以進一步抑制其劇烈的免疫和炎癥反應，可減少丙種球蛋白無反應及冠狀動脈損害的發生，從治療角度進一步證實本文的結果。

KD是異常免疫反應介導的血管炎性損傷，可導致血管滲透性增加。本資料顯示SKD患兒白蛋白水平及血清鈉濃度下降較OKD患兒更為明顯。低蛋白及低鈉血癥的發生可能與KD急性期發熱、煩躁、胃腸道血管炎進食差、血管炎癥導致蛋白質滲漏及急性期體內水潴留有關。SKD患兒更為嚴重的血管損傷導致持續的毛細血管滲漏致血漿外漏、白蛋白下降，機體不能維持正常的膠體滲透壓，致血管內容量下降、血管塌陷、血壓下降，因而表現出休克、非心源性水腫，需使用升壓藥物及膠體液以維持滲透壓[22-23]，與本文的研究結果一致。Newburger等[24]認為KD休克患兒這種容量下降致外周血管阻力下降引起的是暖休克，與感染中毒性休克及敗血癥不同。同樣，單因素分析顯示SKD患兒血壓下降以舒張壓下降為主，可能與舒張期血管擴張，血管內有效血容量進一步不足，血漿外漏更多有關，支持Newburger觀點。多因素分析中血漿白蛋白水平被剔除，與文獻報道不符[25]，因而需要進一步加大樣本量進行驗證。

本組SKD患兒肝功能各項指標（ALT、AST、膽紅素）水平均高于OKD患兒，這與細胞因子效應有關，KD早期急性感染及炎癥時，大量細胞因子在炎癥損傷部位聚集，可能沿著肝竇聚集在血管內皮細胞，并參與肝細胞損傷。因此肝臟網狀內皮系統和膽道系統炎癥加重導致肝酶和TBil升高[26]。多因素分析提示TBil≥22.05μmol/L的患兒出現多臟器功能損害的風險更大，更易累及胰腺組織。本組19例患兒中12例患兒出現不同程度的TBil升高，且伴有腹痛、嘔吐等消化道癥狀，其中5例患兒出現皮膚鞏膜的黃染，累及胰腺，其原因可能[27]：（1）CD8+T淋巴細胞和巨噬細胞浸潤胰腺組織；（2）胰腺中動脈和靜脈的血管炎；（3）多形核白細胞對膽管上皮細胞選擇性侵犯；并通過對KD合并膽囊炎、胰腺炎死亡患兒的尸檢報告亦證實上述推測。

綜上所述，年齡≥37.5個月，中性粒細胞比值≥82.1%，TBil≥22.05μmol/L和血清鈉≤133.35mmol/L的KD患兒更易出現多臟器功能損害，生命體征不穩，是SKD的高危因素。因此，對于存在上述高危因素的患兒需加強血壓、肝功能、血常規等各項指標的監測，及時發現并予以相應處理以改善預后。但本研究是單中心回顧性研究，樣本量小，仍需要大樣本、前瞻性研究進一步證實。

[1]Saha A,Khalil S,Kapoor K,et al．Kawasaki shock syndrome presenting as toxic shock Syndrome[J]．Int J Rheum Dis,2013,16(4): 480-482．

[2] Iwańczak B,Krynicka-Scaringella O．Kawasaki disease in children:epidemiology,clinical symptoms,diagnostics and treatment[J]．Pol Merkur Lekarski,2013,35(210):375-378．

[3] Moffett B S,Syblik D,Denfield S,et al．Epidemiology of immunoglobulin resistant Kawasaki disease:results from a large, national database[J]．Pediatr Cardiol,2015,36(2):374-378．

[4] Dionne A,Kokta V,Chami R,et al．Fatal Kawasaki disease with incomplete criteria:Correlation between optical coherence tomography and pathology[J]．Pediatr Int,2015,57(6):1174-1178．

[5] Kobayashi T,Saji T,Otani T,et al．Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease (RAISE study):a randomised,openlabel,blinded-endpoints trial[J]．Lancet,2012,379(9826):1613-1620．

[6] Freeman A F,Shulman S T．Kawasaki disease:summary of the American Heart Association guidelines[J]．Am Fam Physician, 2006,74(7):1141-1148．

[7]Rowley A H,Shulman S T,Pathogenesis and management of Kawasaki disease[J]．Expert Rev Anti Infect Ther,2010,8(2):197-203．

[8] Ayusawa M,Sonobe T,Uemura S,et al．Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease(the 5th revised edition)[J]．Pediatr Int,2005,47(2):232-234．

[9] 鄭緒陽,黃先玫,李曉霞,等．川崎病96例臨床分析 [J]．浙江醫學, 2008,30(5):489-490．

[10]Son M B,Newburger J W．Kawasaki disease[J]．Pediatr Rev, 2013,34(4):151-162．

[11]Gerding R．Kawasaki disease:a review[J]．J Pediatr Health Care,2011,25(6):379-387．

[12] Gatterre P,Oualha M,Dupic L,et al．Kawasaki disease:an unexpected etiology of shock and multiple organ dysfunction syndrome[J]．Intensive Care Med,2012,38(5):872-878．

[13] Is güder,Doksz O,Ba,et al．Kawasaki disease shock syndrome:a severe form of Kawasaki disease[J]．Turk J Pediatr, 2013,55(3):319-321．

[14]Itamura S,Kamada M,Nakagawa N．Kawasaki disease complicated with reversible splenial lesion and acute Myocarditis[J]．Pediatr Cardiol,2011,32(5):696-699．

[15] Aoyagi R,Hamada H,Sato Y,et al．Study protocol for a phase III multicentre,randomised,open-label,blinded-end point trial to evaluate the efficacy and safety of immunoglobulin plus cyclosporin A in patients with severe Kawasaki disease(KAICA Trial)[J]．BMJ Open,2015,5(12):e009562．

[16] Sleeper L A,Minich L L,McCrindle B M,et al．Evaluation ofKawasaki disease risk-scoring systems for intravenous immunoglobulin resistance[J]．J Pediatr,2011,158(5):831-835．

[17] Matsubara K,Fukaya T．The role of superantigens of group A Streptococcus and Staphylococcus aureus in Kawasaki disease[J]．Curr Opin Infect Dis,2007,20(3):298-303．

[18]Nomura Y,Arata M,Koriyama C,et al．A severe form of Kawasaki disease presenting with only fever and cervical lymphadenopathy at admission[J]．J Pediatr,2010,156(5):786-791．

[19]TakahashiK,Oharaseki T,Yokouchi Y．Pathogenesis of Kawasaki disease[J]．Clin Exp Immunol,2011,164(1):20-22．

[20] Ha K S,Lee J,Jang G Y,et al．Value of neutrophil-lymphocyte ratio in predicting outcomes in Kawasaki disease[J]．Am J Cardiol,2015,116(2):301-306．

[21] Ho C L,Fu Y C,Lin M C,et al．Early Immunoglobulin Therapy and Outcomes in Kawasaki Disease:A Nationwide Cohort Study [J]．Medicine(Baltimore),2015,94(39):e1544．

[22] Park S J,Pai K S,Kim J H,et al．What dose of intravenous immunoglobulin should be administered in Kawasaki disease with suspected systemic capillary leak syndrome?Comment on: shock:an unusual presentation of Kawasaki disease[J]．Eur J Pediatr,2012,171(1):203-204．

[23] Druey K M,Greipp P R．Narrative review:the systemic capillary leak syndrome[J]．Ann Intern Med,2010,153(2):90-98．

[24] Newburger J W,Takahashi M,Burns J C．Kawasaki Disease[J]．J Am Coll Cardiol,2016,67(14):1738-1749．

[25]Kuo H C,Liang C D,Wang C L,et al．Serum albumin level predicts initial intravenous immunoglobulin treatment failure in Kawasaki disease[J]．Acta Paediatr,2010,99(10):1578-1583．

[26]Grewal A,Singh S,Suri D,et al．Kawasaki disease masquerading as jaundice[J]．Indian J Pediatr,2013,80(3):261-262．

[27] Cherry R,Naon H,Cohen H,et al．Common bile duct stenosis and pancreatitis in Kawasaki disease:two cases and a review of the literature[J]．Pediatr Infect Dis J,2010,29(6):571-573．

Clinical manifestations and predictors of severe Kawasaki Disease

Objective To analyze the clinical manifestations and predictors of severe Kawasaki disease(SKD)．MethodsNineteen pediatric KD patients with single or multiple severe organ damage and unstable vital signs,and 76 KD children without organ damage and stable vital signs (control group)admitted during 2010-2015 were enrolled in the study．Clinical manifestations,laboratory findings,treatment and prognosis were reviewed．The risk factors of severe Kawasaki disease were analyzed by ROC curve and multivariate Logistic regression．Results The average age of SKD patients was older than that of control group(P＜0．05)．SKD patients were more likely to have lymphadenitis,higher neutrophil counts,C-reactive protein, transaminase and bilirubin levels,lower serum sodium and albumin levels,a higher risk of coronary artery lesion,and no response to intravenous immunoglobulin(IVIG)therapy(all P＜0．05)．Furthermore,ROC curve and Multivariate Logistic regression analysis showed that age(≥37．5 months),percentage of neutrophils(N≥0．821),TBil(≥22．05μmol/L),and serum sodium(≤133．55 mmol/L)were independent predictors for SKD．Conclusion Older children,higher percentage of neutrophils,higher bilirubin, lower sodium level might be used for predicting SKD．And SKD patients had a higher risk of coronary artery lesion and resistance to IVIG therapy．

Kawasaki disease Severe Coronary artery lesions IVIG nonresponsiveness Predictors

2016-06-04）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.5.2016-846

浙江省自然科學基金資助項目（LQ16H020008）；浙江省中醫藥管理局項目（2010ZA092）；浙江省醫藥衛生科技項目（2017KY465）

325027 溫州醫科大學附屬第二醫院、育英兒童醫院兒童心臟中心

吳蓉洲，E-mail：wrz71@hotmail.com