長鏈非編碼RNA在糖尿病心肌病中的研究進展*

楊 萍 綜述，范忠才 審校

(1.西南醫科大學，四川瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬醫院心內科，四川瀘州 646000)

·綜述·

長鏈非編碼RNA在糖尿病心肌病中的研究進展*

楊 萍1，2綜述，范忠才2△審校

(1.西南醫科大學，四川瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬醫院心內科，四川瀘州 646000)

長鏈非編碼RNA；糖尿病心肌病；研究進展

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病患者代謝損傷后的心血管系統主要并發癥之一,是不能用高血壓、冠心病、心臟瓣膜病等疾病解釋的一種特殊的心肌病變。DCM可以引發心肌結構和功能的異常,最終導致心臟功能不全，甚至心衰、猝死的發生。在這一過程中,長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,LncRNA)扮演了重要角色，本文總結了目前關于LncRNA在DCM研究中的一些文獻，探討利用LncRNA作為糖尿病性心肌病的生物學標記和治療靶點的重大意義，旨在為DCM的預防和治療提供新的策略。

1 DCM概述

糖尿病患者的心血管并發癥主要是由于糖尿病導致的微小血管病變及廣泛的心肌細胞灶性變性壞死和心肌纖維重塑，以及由此引發的心肌纖維結構和功能的異常、心室舒張功能減低并最終導致心臟收縮功能減低、心律失常、心力衰竭(后簡稱心衰)甚至猝死[1]。目前研究認為，在無明顯心衰及心臟功能障礙前，糖尿病患者的心臟病變就已經出現。這種由糖尿病導致的心臟結構及功能的改變稱為DCM。

目前，對于DCM的診斷尚無明確的金標準。臨床診斷DCM主要是結合糖尿病病史、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查、心肌活檢等方面，在除外高血壓、冠心病、心臟瓣膜病等引起的心肌病變后作出綜合判斷[2]。目前較公認的診斷標準包括：(1)已確診糖尿病的患者出現心衰；(2)無心臟擴大但存在舒張功能障礙或心臟擴大伴收縮功能障礙；(3)心內膜心肌活檢示心肌微血管病變及糖原染色(PAS染色)陽性；(4)其他微血管病變表現；(5)不能用高血壓、冠心病、心臟瓣膜病及其他疾病來解釋的心肌疾病[3]。

DCM的病理改變主要包括心肌細胞肥大、室壁增厚，以及心肌細胞壞死和凋亡后心肌間質膠原沉積、心肌間質纖維化增加、微小血管基質增加、基膜肥厚及微動脈瘤形成等心肌損害改變[4]；電鏡檢查可以發現心肌細胞核周圍線粒體增多、線粒體腫脹，線粒體周圍糖原和脂滴聚集等現象[5]。DCM的發病機制復雜，具體機制目前尚不明確，推測主要與高血糖和胰島素抵抗導致的心肌細胞能量代謝障礙有關，與其相伴還有脂質代謝異常、炎癥細胞因子表達上調、氧化應激、線粒體損傷、心臟自主神經病變和離子通道的異常等。

隨著對糖尿病研究的不斷深入，人們對糖尿病及其并發癥的研究已經進入了基因層面。越來越多的研究表明，非編碼RNA在DCM的發生、發展中具有重要作用。例如，微小RNA(microRNA,miRNA)在DCM的發生、發展中具有重要作用。然而,LncRNA與DCM關系的研究卻處于接近空白狀態。本文就目前關于LncRNA在DCM發生、發展過程中的研究作一綜述。

2 LncRNAs概述

既往研究認為LncRNA是一類無蛋白質編碼功能、轉錄本長度超過200個核苷酸的RNA分子。 其常見大小為1 000～2 000個核苷酸，占全部非編碼RNA (noncoding RNA,ncRNA)水平的80%～90%[6]。它們位于細胞核或胞質內，因為缺乏特異完整的開放閱讀框而不具有或只具有很低的編碼蛋白質的能力，只以RNA形式在表觀遺傳水平、轉錄水平及轉錄后水平等層面上對基因的表達進行調控，參與機體絕大多數的病理生理過程，并與臨床上包括糖尿病在內的多種疾病的調控密切相關。

根據LncRNA轉錄基因與鄰近的蛋白編碼基因的位置關系，可將LncRNA分為5種類型。(1)基因內LncRNA:從編碼蛋白基因的內含子區域轉錄得到的LncRNA；(2)基因間LncRNA：從2個編碼蛋白質的基因間序列轉錄得到的LncRNA；(3)正義LncRNA：其轉錄方向和鄰近編碼蛋白基因的轉錄方向相同的LncRNA；(4)反義LncRNA：其轉錄方向和鄰近編碼蛋白基因的轉錄方向相反的LncRNA；(5)雙向LncRNA：可同時從與鄰近編碼蛋白基因的正反2個方向轉錄的LncRNA。

LncRNA的分子結構包含1級結構和高級結構，其結構的復雜性決定了其功能的復雜性。LncRNA的1級結構為核苷酸的排列順序,是其通過堿基互補配對方式與目的基因或目的基因附近的基因結合來直接或間接間接影響目的基因的表達的結構基礎。2012年，Novikova等[7]報道了人類SRA LncRNA(steroid receptor RNA activator LncRNA) 的2級結構信息并發現其與乳腺癌的發病密切相關。遺憾的是，目前對LncRNA高級功能結構研究主要靠計算機手段、生物信息學和數學方法進行預測，還沒有更多關于 LncRNA空間結構(3級結構及4級結構) 的實驗研究報道。現有的關于LncRNA高級結構的認識缺乏也許是對其功能研究較少的一個主要原因。隨著研究的深入，對LncRNA 的結構解析將會加深人們對其功能的理解。

3 LncRNA的生物學功能

隨著第2代高通量測序技術、計算機技術及生物信息手段的發展和運用，越來越多的LncRNA被發現，其生物學功能也越來越被人們所認識。研究發現，LncRNA廣泛參與個體神經發育、細胞周期調控、腫瘤發生、發展及轉移、細胞損傷和修復等重要病理生理過程。總結前人的研究結果發現，LncRNA主要可以通過以下多種方式行使其生物學功能[8]。(1)作為信號分子:通過與特定的目的基因結合位點或者蛋白質分子結合來直接或間接調控目的基因的表達。(2)作為支架結構:作為支架招募多種蛋白質分子并形成核糖核蛋白復合物，通過影響組蛋白修飾在表觀遺傳水平上對靶基因進行調控。(3)作為調節分子：與轉錄因子、蛋白質分子等結合，阻斷其對目的基因的調節作用，間接調控目的基因的表達。(4)作為引導分子：招募染色質修飾相關酶，并指導該蛋白復合物定位到特定的調控位點。另外一些 LncRNA具有多樣性的作用方式上，可同時以信號分子、支架分子、引導分子、調節分子中的多種方式參與基因表達的調控。

研究表明，越來越多的LncRNA在糖尿病的發生、發展過程表達異常，具有促進或者抑制糖尿病及其并發癥的發生、發展的作用[9]。因此，研究LncRNA對于認識DCM的發生、發展，提高人們預防和治療DCM的能力都具有積極的生物學意義。通過對C57BLKS/Jdb/db糖尿病小鼠模型進行LncRNA表達譜分析，張傳壽等[10]發現糖尿病小鼠心肌中出現了明顯的 LncRNA差異性表達。該結果顯示，糖尿病小鼠心肌中顯著上調的LncRNA有354個，顯著下調表達的有292個，其變化水平達1.5倍以。Zhang等[11]也發現DCM大鼠心肌細胞LncRNA MALAT1表達明顯增加，并與其心臟收縮功能密切相關。因而，研究LncRNA在DCM中的調控作用具有重要意義。

4 LncRNA在DCM中的可能作用機制

4.1LncRNA與胰島β細胞功能失調相關 在DM的發病機制中，胰島β細胞的凋亡和功能失調導致的胰島素分泌不足引起的血糖升高重要的作用。在糖尿病患者中，胰島β細胞的凋亡受核因子kappa(NF-κB)的調控，慢性高糖血癥可以Racl(小G蛋白)GTP 化，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活性增強，導致其下游蛋白激酶C(PKC)激活。PKC激活后可進一步激活NF-κB，使炎性反應相關基因表達上調，胰島β細胞的凋亡增加，如此，形成一個惡性循環。胰島β細胞的凋亡后，患者長期的高糖血癥使得體內晚期糖基化終末產物(AGEs)蓄積，AGEs可以導致心肌細胞膠原蛋白分子交聯，從而損害膠原蛋白解離能力，引起心肌間質纖維化，導致心肌僵硬和心肌舒張功能不全[12]。因此,解決糖尿病患者胰島β細胞凋亡和功能失調對DCM的治療具有重要作用。

前期實驗研究發現大量LncRNA在胰島β細胞中表達，其在胰島β細胞的凋亡和功能失調中起重要作用。如電壓依賴性鉀離子通道家族的KNCQ1(potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1)基因印跡位點附近的父系LncRNAKCNQ1OT1(KCNQ1overlappingtranscript1)的缺失可以導致成熟胰島β細胞再次進入細胞周期，增加胰島素釋放，血糖降低；相反，如果該LncRNA過度甲基化，則胰島β細胞不能進入細胞周期，胰島素釋放減少，血糖升高[13]。此外，H19 LncRNA具有調節胰島β細胞功能和抑制去細胞增殖的作用[14]。在先天性高胰島素血癥(FoCHI)患者中，LncRNA H19的持續低表達，導致對胰島β細胞增殖的抑制作用降低，胰島素釋放增加使患者出現反復的低血糖。總之，LncRNA對胰島β細胞功能的影響和糖尿病發生、發展具有重要的調控作用，認識LncRNA與胰島β細胞的關系，對認識和治療DCM具有重要意義。

4.2LncRNA與DCM心肌細胞肥大相關 心肌細胞肥大是DCM的重要特征。心肌肥厚是心臟在初期對負荷過重時維持心臟功能的適應性反應。然而，持續性心肌肥厚常伴有心肌不良重塑，進而降低心室順應性、增加心衰和猝死風險。近年研究表明，LncRNA通過調控相關靶基因的表達影響心血管疾病的發生發展，但LncRNA在心肌肥厚、心臟重塑過程中的作用機制尚不明確。姜蕾等[15]應用LncRNA芯片技術檢測壓力超負荷性心肌肥厚大鼠心肌中的LncRNAs表達的差異性，共檢測出6 969條LncRNA，其中有80條與心肌細胞肥厚相關的LncRNA表達顯著上調，顯著下調表達的172條，提示LncRNA在心肌細胞肥厚的發生、發展過程中可能具有一定的作用。此外，Yang等[16]運用LncRNA芯片檢測了肥厚性心肌病患者的LncRNA表達變化情況，發現大約有1 426條LncRNA發生了大于2倍的變化，其中表達上調的有965條，表達下調的有461條。對這些表達變化的LncRNA和信使RNA進行共表達分析發現這些變化的LncRNA主要參與氧化應激和氧化磷酸化等多種生過程。Sun等[17]使用基因本體數據庫的生物過程數據集對小鼠心肌肥厚模型進行功能分析，發現存在 LncRNA-mRNA 共表達網絡體系，并發現與心肌肥厚過程密切相關。最新研究發現心肌肥厚相關因子lncRA(cardiac hypertrophy related factor，CHRF) 通過直接與拮抗心肌肥厚分子 miRNA-489 結合并下調其表達水平，通過上調髓樣分化初級應答基因88 (myeloid differentiation factor88,MyD88)，從而激活 NF-κB系統來誘導心肌肥厚發生[18]。因而，探討LncRNAs在心肌細胞肥大發生發展中的機制，可能為進一步認識DCM的病理變化過程中提供理論依據。

4.3LncRNAs與DCM心肌纖維化相關 心肌間質纖維化是DCM的另一個重要特征[19]。由于氧化應激，心肌細胞結構發生改變，心肌細胞不斷凋亡，喪失的心肌細胞被成纖維細胞代替并分泌大量膠原纖維，久而久之，加重心肌間質纖維化、導致心肌舒縮功能障礙，甚至心衰，這是DCM晚期心功能不全的重要原因。長期的血液中高濃度葡萄糖可誘導心肌成纖維細胞表達纖維化相關基因，導致膠原大量沉積，特別是Ⅰ型和Ⅲ型膠原，增加了心室壁的僵硬度，降低了心室順應性，導致心室舒縮功能不全。LncRNA與纖維化的關系研究始于肺纖維化[20]，研究發現，在特發性肺纖維化大鼠模型中，共有210條LncRNA表達上調和358條LncRNA表達下調,提示在這個過程中LncRNA起重要作用[20]。雖然DCM的心肌纖維化與特發性肺纖維化在病理生理過程中有很多的相似性，然而到目前為止，在人類患者中尚無LncRNA與DCM心肌纖維化的研究報道。通過對DCM動物模型和細胞模型進行LncRNA表達譜進行基因芯片分析，張傳壽等[10]發現LncRNA AK014842 和LncRNA BF607975在DCM動物模型和心肌纖維化細胞模型中呈一致性上調表達，提示LncRNA在DCM心肌纖維化過程中起著重要作用。此外，運用LncRNA基因芯片分析發現，在一些神經內分泌信號如血管緊張素Ⅱ等作用下，心臟成纖維細胞LncRNA表達水平會發生顯著改變，其中有 22 個改變幅度超過4倍,進一步實時定量 PCR證實在心臟成纖維細胞中發生改變的LncRNA表達會隨著時間延長而變化[21]。因此，通過對LncRNA的調控，有望實現對DCM心肌纖維化的過程進行調控，從而減輕或逆轉DCM 的心肌纖維化。

4.4LncRNA與心肌氧化應激有關 活性氧(ROS)是指由黃嘌呤氧化酶、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶等生成的一系列具有強氧化能力的基團，包括超氧陰離子、過氧化氫及羥自由基等。當活性氧的生成過多和清除不足可以導致蛋白質等被氧化，引起組織損傷，即氧化應激。高糖狀態下，過多的ROS可通過氧化作用直接破壞蛋白質，同時，ROS也參與線粒體及核DNA損傷，可使DNA鏈斷裂，激活多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PRAP)，PRAP過度激活可導致細胞內煙酰胺腺嘌呤二核苷酸耗竭，從而使細胞內氧化還原反應進一步失衡，形成惡性循環[22]。許多研究證明，氧化應激的增加是DCM發生的重要機制之一。鏈脲佐菌素誘導的DCM小鼠心肌細胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶(NADPH)活性明顯增加；臨床上也發現DCM患者血清中的8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine,8-OHDG)水平明顯增高，也提示氧化應激參與了DCM心肌損傷的過程。

長鏈非編碼RNA-ROR (large intergenic ncRNA-regulator of reprogramming,lincRNA-ROR)是一種最新發現的與氧化應激有關的LncRNA。研究表明，ROR在調控氧化應激的過程中發揮重要的作用[23]。p53是參與體內氧化應激調節的重要因子，通過調控機體的氧化還原平衡來維持細胞的存活。在此過程中,p53扮演著兩種不用的角色: (1)在輕微應急或正常生理狀態下，p53通過抗氧化作用來保護細胞,修復受損的DNA來使得細胞存活下來;(2)當機體受到嚴重應急壓力時，p53通過促氧化作用,介導細胞的衰老和凋亡來殺死受損的細胞[24]。多項研究表明，p53導致氧化應激的兩種不同后果關鍵取決于不同刺激的性質與強度，而這一種過程受到ROR的嚴密調控。

雖然氧化應激在DCM的發生、發展中起重要作用，LncRNA對氧化應激也具有重要的調控作用，但是目前在DCM的病理生理過程中二者尚無相關的研究報道。因而，對于LncRNA與氧化應激的研究有可能為DCM的診治提供新的理論依據和治療靶點。

4.5LncRNA與DCM心肌細胞凋亡和自噬相關 自噬是由細胞信號通路介導的一種主動性的細胞消亡過程，通過吞噬并降解自身細胞質蛋白或細胞器，為細胞的生存和代謝提供新的物質，實現細胞代謝的更新[25]。與自噬有關的通路主要包括以哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammals target of rapamycin，mTOR)為中心的一系列經典自噬信號通路，如磷脂酰肌醇3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K-AKt)通路激活后可以下調mTOR的磷酸化水平，增加細胞自噬水平；而絲裂原活化蛋白激酶-細胞外信號調節激酶(MAPK-ERK)通路激活后可以上調mTOR的磷酸化水平從而減少細胞的自噬水平[26]。生理情況下，心肌細胞自噬功能保持在一定的基礎水平，適量上調有助于心肌細胞適應環境變化來抵抗有害刺激，減輕心肌細胞損傷。而自噬功能的過度上調又可以誘導細胞進入死亡程序，產生主動死亡；自噬水平降低則可能導致有害物質在細胞內大量積累，引起細胞被動受損和死亡，兩者均加重心肌病變得發展。在DCM患者中，由于1型糖尿病和2型糖尿病的發病機制不同，因而其自噬水平的改變也十分復雜，已經成為研究的熱點。

隨著新一代高通量測序技術的發展，LncRNA對自噬的廣泛調節作用越來越受到人們的關注，因而推測LncRNA也參與DCM中心肌細胞自噬的調節。轉移相關肺腺癌轉錄本1( metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)，也稱核富集豐富轉錄本2(nuclear-enriched abundant transcript-2，NEAT2)，因為其可以廣泛調節PI3K-AKt通路和MAPK-ERK通路，是目前與自噬調控密切相關的LncRNAs之一[27]。通過siRNA沉默掉MALAT1的表達后可以增加喉鱗狀細胞癌裸鼠的自噬水平[28]；Zhang等[11]發現在DCM模型中,心肌細胞MALAT1的表達明顯升高，沉默MALAT1的表達可以明顯改善大鼠的心臟功能，推測其可能與抑制MALAT1后，心肌細胞自噬增加有關。由于DCM患者心肌自噬還受到高血糖、高血脂等多種因素的影響，機制復雜，目前研究尚處于起步階段，而LncRNAs對自噬調控的研究更少，因而進一步研究LncRNAs在DCM心肌自噬中的調控作用對認識DCM具有重要意義。

4.6LncRNA調控與DCM相關的miRNA的表達 miRNA是指長度介于20～24個核苷酸的非編碼RNA。研究發現，糖尿病小鼠心肌中的miRNA表達譜發生了明顯改變。miRNA可以通過調控心肌細胞中靶基因的表達參與DCM的發病過程。如張羽飛等[29]發現糖尿病小鼠心肌組織中miR-155、miR-19a等多條miRNA表達發生了變化，并預測出這些變化的miRNA與心肌細胞肥大、心肌細胞凋亡、心肌纖維化等病理過程密切相關。LncRNA具有 miRNA的結合位點，可以調控 miRNA的生物學功能。通過對UCSC(UNIversity of California santacruze)基因生物信息數據庫中關于LncRNA的研究進行檢索和分析，Song等[30]發現LncRNAMRAK088388與mir-29和mir-30等具有相同的應答原件(miRNA response element,MRE)，可以競爭性內源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)的形式影響以上miRNA對靶基因的調控，從而影響目的蛋白的合成。此外，體外研究顯示LncRNA-CHRF 可結合內源性miR-489，降低 miR-489對靶基因的調控作用，從而影響調控心肌細胞肥大的Myd88 基因的表達。這些結果提示，通過干預LncRNA-CHRF可以為減輕DCM患者的心肌細胞肥大提供新的治療途徑。因此，通過調節與DCM相關的miRNAs，LncRNsA可以對DCM進行調控。

5 結語及展望

LncRNA的發現使得大量先前被遺漏的遺傳信息被重新認識。LncRNA能夠調節與之相關的蛋白編碼基因，它們的表達不當可能導致疾病的發生，這一發現開拓了從病因學上探討LncRNA對疾病發生、發展調控機制研究的新領域。總結前人的結果，本研究發現LncRNA可能通過其基因多態性、表達的抑制或上調、乙酰化、甲基化等多種途徑參與DCM的發生、發展。目前，越來越多的有功能的LncRNA被發現了，但到目前為止，所有確定的有功能的LncRNA數目與通過生物信息技術所推測的有功能的LncRNA數目相比，僅僅是冰山一角。已發現的在DCM中起作用的LncRNA更是十分有限，因而，開發出更加準確和方便快捷的的LncRNA檢測手段顯得尤為重要。

從轉化醫學的角度來講，基礎研究的最終目的是要解決臨床工作中遇到問題。通過對LncRNA在DCM作用機制的研究，可以利用基因敲除、基因替換、基因增補、基因滅活等基因手段切斷DCM的病理生理過程，為DCM提供一種新的預防和治療方法。但是，LncRNA參與DCM發病的機制相當復雜，LncRNA通過其表達的上調或下調、LncRNA甲基化、LncRNA基因多態性等多種方式參與DCM的發生、發展。而在此過程中，可能是1個LncRNA同時經過多種方式起作用或者是多個LncRNA發揮共同作用。而目前對LncRNA的研究僅僅處于起步階段，關于LncRNA在DCM中的研究證據則更少，因此，投入更多的精力來研究參與DCM相關的LncRNA具有重要的意義。

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R542.2

A

1671-8348(2017)26-3725-05

2017-02-30

2017-06-18)

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.26.047

四川省科技廳-瀘州市人民政府-瀘州醫學院2014年聯合科研項目資金(0903-00020802)。

楊萍(1989-)，住院醫師，碩士，主要從事心血管疾病方面研究。△

，E-mail:lyfyxnk02@163.com。