清熱解毒類中草藥對(duì)金黃色葡萄球菌抗感染研究

楊 銳 高 嵐 魏曉紅 孔玉潔

甘肅省張掖市甘州區(qū)人民醫(yī)院 甘肅省張掖市 734000

清熱解毒類中草藥對(duì)金黃色葡萄球菌抗感染研究

楊 銳 高 嵐 魏曉紅 孔玉潔

甘肅省張掖市甘州區(qū)人民醫(yī)院 甘肅省張掖市 734000

長(zhǎng)期以來，人類一直在與感染性疾病的病原菌作斗爭(zhēng)。抗菌藥物的問世，給臨床治療細(xì)菌性感染疾病提供了有力武器。但是隨著各種抗菌藥物的不斷發(fā)現(xiàn)及廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率也在逐漸提高。自上世紀(jì)90年代末至今，臨床醫(yī)生在抗感染領(lǐng)域已陷入有史以來最嚴(yán)重的困境：新型抗菌藥物不斷研發(fā)的同時(shí)，許多微生物對(duì)藥物耐藥性也在持續(xù)加劇，只要臨床使用該類抗菌藥物，細(xì)菌就會(huì)不可避免的出現(xiàn)耐藥性，并且迅速傳播，細(xì)菌的耐藥速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了抗菌藥物研發(fā)速度，導(dǎo)致新型抗菌藥物在臨床使用時(shí)間越來越短。隨著細(xì)菌耐藥性在全球范圍的出現(xiàn)及蔓延，產(chǎn)生了一些被稱作“超級(jí)細(xì)菌”多重耐藥菌，使得許多現(xiàn)有抗菌藥物的活性面臨挑戰(zhàn)，常造成抗感染治療的失敗。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Methicillinresistant Staphy lococcus aureus,MRSA)就是其中主要的“超級(jí)細(xì)菌”，該菌對(duì)所有β內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，并對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等抗菌藥物多數(shù)耐藥，導(dǎo)致MRSA菌所致抗感染藥物品種選擇有限，治療困難，病死率高。

清熱解毒；中草藥；金黃色葡萄球菌

1 金黃色葡萄球菌耐藥特點(diǎn)

金黃色葡萄球菌在自然界廣泛分布,定植在人體皮膚粘膜上、與外界相通的腔道中,主要分布在鼻前庭。因其致病力強(qiáng)，可產(chǎn)生多種毒素和侵襲性酶，是臨床化膿性感染的重要病原菌，嚴(yán)重危害人們的健康及生命安全。金黃色葡萄球菌本身可攜帶質(zhì)粒，一種質(zhì)粒可以攜帶多種耐藥性基因，且這些耐藥基因可遺傳，因此金黃色葡萄球菌耐藥性很復(fù)雜。中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究2013至2014年革蘭陽性菌監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示[1]，MRSA與甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌(MRSE)檢出率分別為43.9%和86.6%，首次檢出1株萬古霉素中介金黃色葡萄球菌。目前，MRSA菌株在全球廣泛流行,表現(xiàn)為高度耐藥和多重耐藥性。 由于濫用β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的抗菌藥物, 金黃色葡萄球菌可由染色體介導(dǎo)合成大量與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物親合力極低的青霉素結(jié)合蛋白2( PBP2a)而產(chǎn)生耐藥性。萬古霉素對(duì)MRSA有強(qiáng)大的殺菌作用,是目前西醫(yī)臨床上治療MRSA唯一療效肯定和首選的藥物。但是萬古霉素近年來國內(nèi)外應(yīng)用出現(xiàn)了一些棘手的問題，隨著臨床上應(yīng)用萬古霉素治療的頻率增加, 導(dǎo)致耐萬古霉素腸球菌(VRE)形成，VRE 耐藥基因多存在于信息素反應(yīng)性質(zhì)粒上,該質(zhì)粒以結(jié)合形式在同種及異種革蘭陽性菌間傳遞,若VRE 耐藥基因傳遞給強(qiáng)毒的MRSA,可產(chǎn)生耐藥性更強(qiáng)的耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA) ,目前國外已報(bào)道多例VRSA，萬古霉素治療MRSA面臨著諸多問題[2]。所以尋找新的MRSA治療方法，替代和減少萬古霉素使用，更顯得十分必要和迫切。

2 清熱解毒類中草藥對(duì)金黃色葡萄球菌作用機(jī)理

從上世紀(jì)30年代以來，國內(nèi)對(duì)清熱解毒中藥的體外抗菌作用就開始進(jìn)行研究,許多專家做了大量的抑菌實(shí)驗(yàn),取得許多寶貴經(jīng)驗(yàn)。近年來發(fā)現(xiàn)清熱解毒中藥對(duì)包括MRSA在內(nèi)一些多重耐藥“超級(jí)細(xì)菌”體外有抗菌作用，且無耐藥性。 MRSA 感染與中醫(yī)描述的熱毒癥十分吻合,根據(jù)“熱者寒之”的原則，應(yīng)予清熱解毒中藥治療。中醫(yī)的辨證論治給控制MRSA感染帶來曙光，史載祥教授成功運(yùn)用中藥治療1例由MRSA 感染引起的頑固發(fā)熱[3]。該患者使用萬古霉素8d,效果不顯著,改用中藥大柴胡湯,并用甲硝唑及大蒜素( 為預(yù)防合并厭氧菌和真菌的感染) 治療后體溫正常,諸癥改善。楊明煒等[4]初步研究結(jié)果表明,20種清熱解毒中藥中對(duì)MRSA 有不同程度的抑制作用,尤以黃連抑菌效果最為明顯,而且提示MRSA對(duì)清熱解毒中藥無抗藥性,這為臨床上從中藥途徑解MRSA 耐藥性問題提供思路,為進(jìn)一步開發(fā)抗MRSA中藥與新藥奠定了基礎(chǔ)。黃連解毒湯具有較好的抑菌和抗內(nèi)毒素的作用，電鏡下實(shí)驗(yàn)顯示[5]：可提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能,同時(shí)破壞、降解內(nèi)毒素，發(fā)揮抗感染和解毒作用,彌補(bǔ)抗菌藥物在這方面的不足,為臨床內(nèi)毒素血癥的治療提供了新的方法和途徑。細(xì)菌在有顯著殺菌效果的中草藥制劑里孵育后，殘余菌株因受到“打擊”、“創(chuàng)傷”而出現(xiàn)生理生化變異而使致病力減弱。清熱解毒中藥與抗菌藥物聯(lián)用往往能增強(qiáng)療效，從中藥中篩選抗耐藥菌活性成分用于臨床成為治療MRSA感染的新出路。

4 展望

中醫(yī)應(yīng)用清熱解毒藥治療各種感染性疾病由來已久,中草藥作為我國的優(yōu)勢(shì)國藥，品種多，來源廣泛，雖成分復(fù)雜，但作用機(jī)理廣泛，對(duì)人體毒副作用小，且金黃色葡萄球菌對(duì)其不易產(chǎn)生耐藥性，抗感染中藥具有研究和開發(fā)的潛力，有著廣闊前景的研究方向。

（通訊作者：楊銳）

[1]李耘,呂嬡,薛峰等.中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究2013至2014年革蘭陽性菌監(jiān)測(cè)報(bào)告[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2016,39(02):120-129.

[2]萬古.霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（2011版）[J].中國新藥與臨床雜志,2011,30(08):561-573.

[3]李格，賈海，史載祥教授治療MRSA 感染致發(fā)熱驗(yàn)案1例[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)(中醫(yī)臨床版),2006,13(03):28.

[4]楊明煒,陸付耳,徐麗君.20 種清熱解毒中藥對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌抗藥性的影響[J].中草藥,2004,35(07):799-800.

[5]戴錫珍，高淑娟.“黃連解毒湯”體外抗內(nèi)毒素作用的實(shí)驗(yàn)研究，中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2000,6(05):31-32.