代謝類藥物治療和預防原發性肝癌的研究進展

顏世超 丁隆 崔可欣 徐桂超

佳木斯大學附屬第一醫院 黑龍江省佳木斯市 154000

代謝類藥物治療和預防原發性肝癌的研究進展

顏世超 丁隆 崔可欣 徐桂超

佳木斯大學附屬第一醫院 黑龍江省佳木斯市 154000

本文先簡要分析了原發性肝癌與代謝障礙的關系，然后介紹了S腺甘蛋氨酸、二甲雙弧、他汀類三種可治療與預防原發性肝癌的代謝藥物，對藥物的作用機制進行分析。

代謝藥物；原發性肝癌；代謝障礙

近幾年，有研究發現原發性肝癌與人體代謝有緊密的聯系，因此在治療與預防原發性肝癌上，各種代理些類藥物起到非常重要的作用，因此代謝類藥物的作用機制成為當前醫學界研究熱點，通過研究的不斷深入，相信未來將發現更多用于預防與治療原發性肝癌的代謝類藥物。

1 原發性肝癌與人體代謝之間的關系

日本學者一項針對肝癌與代謝關系的研究政治了兩者存在一定的聯系，該研究通過給兩組實驗鼠的體表涂上能夠誘發癌癥的低濃度化學物質，然后對其中的一組喂食高脂肪食物，另一組則喂食普通食物，結果顯示，喂食高脂肪的一組實驗鼠均換上肝癌，而另一組則無一換肝癌[1]。另外，中國臺灣某大型研究團體也進行了一項高達11年的研究，研究的對象是985815名對象，結果顯示糖尿病患者肝癌發病率要比非糖尿病患者高，研究還發現糖尿病與年齡、性別、高血壓等協同作用，提升肝癌的患病風險。

上述兩項研究均證實了原發性肝癌與代謝存在一定的聯系，代謝紊亂會增加肝癌發生風險，并且與其它危險因素會產生協同作用，使得肝癌的發生率及病死率大大提升。

2 不同代謝類藥物治療及預防原發性肝癌的臨床應用

當前，常見的用于治療及預防原發性肝癌的代謝類藥物主要包括S腺甘蛋氨酸、二甲雙弧、他汀類三種，其臨床應用及作用機制具體如下。

2.1 S腺甘蛋氨酸

原發性肝癌患者體內的蛋氨酸代謝出現異常情況，肝功能損傷影響人體S腺甘蛋氨酸的合成。而使用S腺甘蛋氨酸則能夠有效處理肝損傷問題，有效預防脂肪性肝炎以及肝癌的發生率[2]。Olive等的研究中對長期缺乏S腺甘蛋氨酸的小鼠進行觀察，發現小鼠的肝損傷嚴重，而通過S腺甘蛋氨酸外源用藥，結果顯示小鼠體內腫瘤細胞大量凋亡，這表明S腺甘蛋氨酸能夠起到抑制細胞增殖的效果，對降低肝臟損傷以及預防肝癌意義突出。

S腺甘蛋氨酸的作用機制：肝臟中的S腺甘蛋氨酸能夠影響蛋氨酸苷轉移酶的表達，在肝癌組織中，S腺甘蛋氨酸會因為過度消耗而導致含量大大降低。作為參與生物甲基反應的重要供體，S腺甘蛋氨酸能夠抑制細胞內脫甲基酶的活性，而外源供給S腺甘蛋氨酸的目的也是通過提升甲基供體反應，促進血管內皮生長因子甲基化，從而達到抑制腫瘤生長的目的。此外，Wnt/β連環蛋白作為肝癌發生機制的重要通路，蛋白的異常表達會導致肝癌數量的上升，肝癌組織中，Wnt通路中的抗原遞呈細胞、軸蛋白以及β連環蛋白會導致通路出現異常表達的情況，而在給予S腺甘蛋氨酸供給后，則能夠有效抑制β連環蛋白的活性，使肝癌信號的合成受阻。

2.2 二甲雙弧

Zhang等研究對2型糖尿病患者使用了二甲雙弧進行治療，治療結果顯示患者用藥后原發性肝癌的發病幾率大大降低，同時合并患有糖尿病與肝癌患者的臨床癥狀也得到有效改善，死亡率大大降低[3]。Bosetti等的研究調查中，也對糖尿病患者使用二甲雙弧治療的情況進行了分析，結果顯示用藥后，患者患肝癌的風險大大降低，試驗中的對照組使用了常規胰島素、磺脲類藥物，對照組結果顯示使用傳統藥物后，糖尿病患者患肝癌的風險卻明顯提升。

二甲雙弧作用機制：二甲雙弧通常包括兩種作用機制，第一種是通過抑制線粒體氧化磷酸化，激活AMPK，進入達到抑制mTOR信號通路的目的。在該作用機制中，AMPK通路主要是發揮調節糖、脂類以及膽固醇代謝的作用，通過二甲雙弧激發AMPK活性，降低腫瘤產生風險。第二種是降血糖后抑制胰島素生長因子受體的正常表達，2型糖尿病多半伴有高胰島素血癥，該癥狀會調節生物體內某些生長因子的活性，從而使肝癌發生并延展，而二甲雙弧則主要在于抑制肝臟中的關鍵糖代謝基因轉錄，從而使胰島素的敏感性上升，達到降低血糖以及胰島素水平的目的，抑制癌細胞的生長。此外，高血糖患者受自身胰島素抵抗力較差以及脂類代謝障礙的影響，使得攝入體內的葡萄糖以及脂肪酸未能得到有效利用，最終導致大量的甘油三酯與脂肪酸堆積與肝細胞，使肝細胞代謝產生影響，而二甲雙弧主要是降低脂肪生成酶的表達以及脂肪生成，降低肝病的發生幾率。

2.3 他汀類

McGlynn等研究統計了英國1988年至2011年巢式病例的治療，結果顯示，使用他汀類藥物的人群患肝癌的風險大大降低，并且對于本身患有糖尿病以及慢性肝病的患者，使用他汀類藥物對緩解患者的癥狀有重要意義[4]。Butt等對患有丙型肝炎病毒的調查結果顯示，對患者使用他汀類藥物后，患者對病毒的持續應答增加，肝硬化及肝癌發生率明顯下降。由此可見，他汀類藥物對肝癌的預防與早期治療效果顯著，這位他汀類作為肝癌的新輔助療法提供詢證。

他汀類作用機制：他汀類屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內源性膽固醇，阻斷細胞內羥基戊酸的代謝途徑，使得細胞內的膽固醇合成量下降，促使血清膽固醇清除并使水平下降，減少脂質的合成及分泌。此外，他汀類藥物還能阻滯細胞的周期，加快腫瘤細胞的凋亡，通過分子通路影響發揮抗腫瘤效應，從而抑制肝癌細胞的增值，他汀類藥物還能夠有效抑制肝癌轉移與擴散，這可能與他汀類降低基質金屬蛋白酶活性相關。

3 結語

原發性肝癌的預防及治療是當前研究的熱點，相關研究顯示肝癌與生物代謝有很大的聯系，文章基于代謝紊亂與肝癌關系對常見的代謝類藥物S腺甘蛋氨酸、二甲雙弧、他汀類三種藥物的相關研究與作用機制進行論述，相信隨著研究的不斷深入，更多的代謝類抗肝癌藥物會逐漸涌現，為肝癌治療及預防提供更大便利。

（通訊作者：丁隆）

[1]汝文文,張路,王東亮,王鳳山,唐偉.華蟾素預防和治療原發性肝癌的臨床研究進展[J].中國藥物評價,2014(02):92-95.

[2]田慧,夏景林.原發性肝癌介入治療中化療藥物劑量的研究進展[J/OL].實用腫瘤雜志,2014(04).

[3]王旭杰,王松,馮衛華,于春鵬.鉑類藥物在原發性肝癌介入治療中的臨床研究進展[J/OL].齊魯醫學雜志,2014(04).

[4]朱端權,袁方超,龔建平.分子靶向藥物治療原發性肝癌的進展[J].重慶醫學,2015(31):4440-4443.

顏世超（1991-），男，山東省禹城市人。現為佳木斯大學附屬第一醫院肝膽胰外科研究生在讀。

丁隆，現為佳木斯大學附屬第一醫院普外二科副主任醫師。