吉蘭-巴雷綜合征發病機制及治療研究進展

周彥慧

山西省眼科醫院內科 太原 030002

吉蘭-巴雷綜合征發病機制及治療研究進展

周彥慧

山西省眼科醫院內科 太原 030002

吉蘭-巴雷綜合征；病因；治療

吉蘭-巴雷綜合征(GBS)即急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP)、急性免疫介導性多發性神經炎(acute immunemediated polyneuritis)，是目前導致全身性癱瘓較常見的疾病，是一種病情進展迅速而大多可恢復的運動神經病，主要病理學特征為周圍神經系統廣泛的炎癥性髓鞘脫失。臨床主要表現為急性、感染性、根性痛、對稱性、弛緩性肢體癱瘓、腦神經癱瘓、腱反射減弱或消失、呼吸肌麻痹。腦脊液可出現蛋白-細胞分離現象。神經電生理顯示周圍神經感覺、運動傳導速度減慢。任何年齡均可發病，但以兒童、青少年及中年多見，男性發病率略高于女性。

1 病因

目前，病因及病理生理仍不十分清楚，但多數認為是感染引起的細胞和體液免疫機制介導的自身免疫性疾病，病理改變的部位在脊神經根、神經節和周圍神經。病理改變包括淋巴細胞的浸潤、神經纖維節段性脫髓鞘和軸突變性[1-2]。

1．1 感染 60%～70%的GBS病前6周內有前驅感染史。(1)空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni，CJ)是當前GBS最常見的前驅感染病原體。CJ為有鞭毛、微需氧、無芽孢的革蘭彎曲短桿菌，腸道是最易侵襲的部位。大量研究表明，鞭毛、外膜蛋白、脂多糖、莢膜多糖等在該菌附著和定植于宿主腸道起重要的作用。且CJ某些菌株存在神經節苷脂樣的物質，由此機體為了防御CJ所啟動的抗體不僅攻擊了CJ，同時損害了自身的周圍神經，可引起神經節苷脂抗體介導的軸索型GBS，發病與季節相關，病情重，預后不佳[3-4]。(2)肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)是一種無細胞壁的原核細胞微生物。其致病主要通過特殊的頂端結構接觸宿主，微管吸取細胞內的營養，同時釋放過氧化氫酶、核酸酶引起細胞的溶解及壞死。用免疫抑制劑治療的試驗研究過程中發現，與感染MP無神經系統癥狀的患者相比，感染MP的GBS患者抗GaIC抗體反應明顯升高[5]。其發病可引起神經節苷脂抗體介導的運動軸索型GBS[6]。(3)人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)是一種逆轉錄病毒，屬逆轉錄病毒科慢病毒亞科。病毒呈球形，直徑100～200 nm，內部圓錐狀核心內含有病毒分子和逆轉錄酶，外部由雙層脂質蛋白膜包裹。CD4+細胞是HIV攻擊的主要靶細胞，這類細胞主要有T4淋巴細胞、樹突狀細胞、單核-巨噬細胞等。當大量的CD4+T淋巴細胞遭受HIV攻擊后，細胞破壞和功能異常使受侵者在病毒感染早期患AIDP。在伴或不伴感染的患者中發現抗EB病毒和巨細胞病毒(CMV)抗體增加，因此，活動型病毒感染可引起AIDP，所以，AIDP是由病毒感染后發病，但主要是通過免疫機制所致[1，7]。(4)其他：風疹病毒、帶狀庖疹病毒、幽門螺桿菌可引起GBS。

1．2 乙肝表面抗原(HBSAg) 在乙肝表面抗原陽性的免疫熒光標記中表明，乙型肝炎表面的免疫復合物可能與GBS的病因及慢性復發性多發性神經病相關[8]。分子模擬學說表明，乙型肝炎表面抗原和周圍神經髓鞘成分的氨基酸序列中有一段完全相等，所以推理感染了乙型肝炎表面抗原的患者，機體對其共同多肽產生免疫應答可引起AIDP。

1．3 疫苗接種 近期報道少數患者在接種H1N1疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰質炎疫苗、麻疹疫苗等后引起GBS[9-10]。然而，GBS是由接種疫苗還是不合理使用藥物所致，至今尚無明確的報道。

1．4 其他 外傷、器官移植、人類白細胞抗原(HLA)等可能是引起GBS的病因。

2 分型及發病機制

目前，分型標準及發病機制尚無統一標準。根據病理生理、神經電生理、臨床表現以及結合Asbury及van der Meche等[11-12]報告對分型作一介紹。

2．1 運動及感覺纖維均受累 急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病是CD4 T細胞、巨噬細胞介導的自身免疫性疾病。顯著的病理改變為神經周圍大量炎細胞浸潤以及周圍神經纖維節段性脫髓鞘，軸索尚完整，但病情嚴重時可繼發軸索損傷。臨床中最常見，其前期的感染源可能與EBV、HIV、CMV、HBSAg等相關。試驗研究表明，CMV易感染年輕患者(約32歲)，發病早期易并發呼吸肌麻痹、腦神經嚴重損傷[13]。發病機制為CD4淋巴細胞識別巨噬細胞，經主要組織相容性抗原，激活的淋巴細胞通過細胞毒性及細胞因子使血腦屏障破壞。肌電圖及神經電圖可見，F波潛伏期延長，運動神經傳導速度(MCV)減慢。亞型包括：(1)周圍神經型：主要損害脊神經，呈四肢對稱性遲緩性癱瘓，嚴重時出現呼吸肌麻痹；(2)腦神經型：主要損害多對腦神經，其中以雙側面神經、舌咽神經、迷走神經最常見，可伴輕微肢體無力；(3)脊髓腦干周圍神經型：除以上表現外，尚有脊髓和腦感受累的表現，如膀胱、直腸功能障礙。

急性運動-感覺軸索神經病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)不足10%，病情重，運動、感覺纖維同時受累伴軸索變性壞死，多在1周內達高峰，預后差，留有后遺癥。具體發病機制及病理改變同AMAN。

2．2 僅運動神經受累 急性運動軸索神經病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)前期感染源最主要是CJ。病理改變早期可逆，晚期軸索變性壞死，以體液免疫為主。血清中可見IgG、IgM、補體沉積在神經郎飛節間的軸膜上，隨后出現節旁髓鞘扭曲，并由于巨噬細胞浸潤而產生軸索與髓鞘的分離。電生理檢查顯示，復合肌肉運動電位(CMAP)波幅下降，F波及MCV正常[14-15]。亞洲國家50%～60%的GBS為純運動型AMAN，發病急，迅速出現四肢癱瘓、肌肉萎縮、呼吸肌麻痹等，病情較輕者一般可恢復。

急性運動脫髓鞘神經病(acute motor demyelinating neuropathy，AMDN)屬于GBS的一種特殊類型。據文獻報道其發病與CJ感染相關，病理檢查存在軸索損傷，電生理示持續CMAP波幅下降，傳導阻滯[16]。

2．3 Miller-Fisher綜合征(MFS) 不僅在第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對腦神經的節旁區，且在后根神經節和小腦的分子層均可檢出GQ1b及GT1a抗體。發病率約5%，典型臨床表現為雙側眼外肌麻痹、對稱性小腦共濟失調、腱反射消失。電生理表明，周圍神經傳導速度正常，預后良好，大多可恢復[17]。

3 治療評價

3．1 對癥治療 25%～33%的患者病情嚴重需心電監護和機械通氣，尤其有自主神經功能紊亂者及Hughes[18]評分>3分者需ICU治療監護。見表1。延髓支配肌肉麻痹者伴飲水嗆咳、呼吸困難或嚴重的肺部感染以盡早氣管切開，保持呼吸道通暢。同時，需給予鼻飼營養注意補充維生素、能量、防止電解質紊亂。但當病人突然呼吸停止時應立即氣管插管，待病情穩定后再行氣管切開。

表1 Hughes 關于GBS 患者肌力的評分標準

3．2 免疫治療 血漿置換(PE)大量隨機對照試驗研究表明，GBS患者經PE治療4周后，肌力完全恢復的機會是未經PE治療患者的1.24倍；1 a內進行4次PE治療與2次PE治療相比，二者肌力恢復的相對比值比為1.35；而進行6次與4次PE治療，效果無明顯差別[19]。每次血漿置換量為50 mL/(kg·d)，以5%的白蛋白置換。PE的主要作用機制：快速清除抗原、抗體、免疫復合物等致病因子以及炎癥介質。不良反應為低血壓、出血、感染。弊端為費用高、設備昂貴。有心功能不全、嚴重感染、凝血功能障礙者禁忌使用。與單獨血漿置換療效相比，聯合IVIG治療效果不明顯，所以不建議兩者聯合使用。

靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)是目前國際公認的治療GBS有效的免疫治療方法。多數推薦劑量為400 mg/(kg·d)，連用5 d，總劑量2 g/kg。主要機制為抑制抗體、補體，且中和自身的抗體，抑制細胞因子引起的炎癥反應，阻斷Fc受體介導的巨噬細胞的吞噬作用，直接抑制T細胞降低免疫應答。不良反應：感覺不適、肌通、急性腎功能不全、過敏、皮疹、發熱等。對于IgA缺陷、免疫球蛋白過敏史患者禁用[20]。

腎上腺皮質激素：根據其作用機制推測主要用于急性進展期和慢性型患者，但其在治療中是否有作用仍存在爭議。對長期大劑量應用激素者應注意消化道潰瘍、低鉀、高血壓、缺鈣、體質量增加、骨股頭壞死、水鈉潴留等。

3．3 其他治療 抗感染、止痛、心理安慰、功能鍛煉等。

4 展望

人們對GBS的發病機制及治療措施有所研究，但仍有部分患者治療后留有后遺癥。目前，研究的關鍵問題是：(1)依據不同的發病機制、GBS分型、病情嚴重程度采取不同的治療措施；(2)類固醇激素能否聯合IVIG治療GBS；(3)治療過程中從不同角度考慮治療效果的利與弊。

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(收稿2016-10-26)

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