原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎及診斷商討

李建章

鄭州大學(xué)二附院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

·專家筆談·

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎及診斷商討

李建章

鄭州大學(xué)二附院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎；原發(fā)性；診斷

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎可分為：原發(fā)性(孤立性)：病變原發(fā)的僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管炎；繼發(fā)性：繼發(fā)于全身感染性或免疫反應(yīng)性系統(tǒng)性的血管炎。

1 定義

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(primary angiitis of the central nervous system，PACNS)是一種僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病因未明，主要侵犯腦實(shí)質(zhì)的中小血管和軟腦膜微血管管壁的炎性疾病，也稱原發(fā)性腦血管炎或孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，病變主要在腦，也可侵犯脊髓，動(dòng)脈和靜脈均可受累。發(fā)病率僅占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的1%。在每年發(fā)生的腦血管病中，可能占3%～5%，由于臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)及影像學(xué)檢查缺乏特異性，在1959—1986年的近30年時(shí)間里，全世界僅報(bào)道了46例，大多是在死檢中確診。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

病因及發(fā)病機(jī)制不明，可能由微生物原或非微生物原所誘發(fā)的自身免疫異常，在下列情況下導(dǎo)致疾病發(fā)生：(1)遺傳易感性或超敏反應(yīng)體質(zhì)，使機(jī)體對(duì)抗原刺激反應(yīng)性異常增加；(2)免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致血管損傷；(3)CD4陽性T細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)性的血管損傷。

3 病理學(xué)

主要是腦實(shí)質(zhì)和軟腦膜小動(dòng)脈的非特異性肉芽腫性炎癥，任何大小動(dòng)脈均可累及，但主要影響小血管和微血管。炎癥可造成血管壁增厚、管腔閉塞、血栓栓塞或壞死的管壁破裂，最終導(dǎo)致缺血性或出血性損害。

4 臨床表現(xiàn)

兒童及成人均可發(fā)病，但以40～50歲為發(fā)病高峰，平均年齡42歲。男女發(fā)病率無明顯差異。

多呈急性或亞急性起病，部分患者隱襲起病。病程較長，以亞急性或慢性波動(dòng)性進(jìn)展或緩解與復(fù)發(fā)交替病程為特征，一般從出現(xiàn)癥狀到確診平均5個(gè)月。

無明顯或有輕度全身非特異性癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、乏力、體質(zhì)量減輕、紅細(xì)胞沉降率升高等。

神經(jīng)損害癥狀、體征：該病病灶主要在皮層、皮質(zhì)下及深部白質(zhì)，臨床表現(xiàn)因病灶部位、性質(zhì)及累及血管大小而異：(1)據(jù)報(bào)道大腦受累占95%，腦干受累占32%，小腦占18%，脊髓占16%。(2)性質(zhì)可為缺血或腦出血、SAH。(3)受累血管主要為軟腦膜及皮層中小動(dòng)脈，較少累及靜脈及微靜脈。(4)臨床癥狀呈現(xiàn)從腦血管病癥候群到腦膜腦病綜合征，因而出現(xiàn)頭痛、多灶性神經(jīng)功能缺失和彌漫性腦損害三大癥狀：①頭痛：占60%～70%，常為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為類偏頭痛樣，程度可輕可重，急性或慢性；②局灶性癥狀：多無明確血管病危險(xiǎn)因素，由于1次或反復(fù)多次的TIA、梗死或出血性腦卒中，引起不同程度的局灶性腦損害、脊髓損害，甚至神經(jīng)根損害體征(近半數(shù)患者存在腦神經(jīng)損害，以2、5、8、9對(duì)居多)；③彌漫性癥狀： 慢性進(jìn)行性智能下降、意識(shí)障礙、精神行為異常，其中以彌漫性+局灶性多，約占57%；僅局灶性癥狀者占35%；僅彌漫性癥狀者占12%。據(jù)報(bào)道在108例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎中，癥狀出現(xiàn)率：發(fā)熱占19.4%，體質(zhì)量減輕占12%，頭痛占62%，肢體無力占55.6%，認(rèn)知障礙占50.9%，癲癇占21.3%，腦出血占3.7%，脊髓癥狀占17.6%。在兒童病例中，癥狀以嚴(yán)重頭痛、局限性或嚴(yán)重神經(jīng)缺失體征、腦神經(jīng)麻痹及認(rèn)知障礙為主。

6 輔助檢查

多無異性改變，如ESR、CRP、補(bǔ)體、類風(fēng)濕因子、ANA可有或無異常。 ANCA檢查胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(c-ANCA)及環(huán)核型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(p-ANCA)可呈陰性或弱陽性，即使陽性但目前多認(rèn)為應(yīng)歸屬ANCA相關(guān)性血管炎，不屬于PACNS。

腦脊液檢查有或無異常，有報(bào)道80%～90%的患者可呈無菌性腦膜炎樣表現(xiàn)，主要為白細(xì)胞計(jì)數(shù)稍高和蛋白增高，糖正常。有時(shí)可見寡克隆帶(OB)陽性和鞘內(nèi)IgG合成增加，但多認(rèn)為即使陽性也缺乏特異性。

腦組織活檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，敏感性達(dá)53%～80%。主要病理為皮層和軟腦膜血管透壁性單核炎性細(xì)胞浸潤，表現(xiàn)為3種：(1)肉芽腫性占58%；(2)淋巴細(xì)胞性占28%；(3)急性壞死性占14%。但因病人承受度受限且有一定風(fēng)險(xiǎn)(病死率3.3%)，可用性差，國內(nèi)活檢率可能在25%以下。

7 影像學(xué)異常是診斷的重要依據(jù)之一

1/3～2/3患者頭CT顯示不同程度的異常低密度信號(hào)。

幾乎全部患者均可見MRI異常改變：經(jīng)典改變?yōu)槠印⑵酉掳踪|(zhì)、深部灰質(zhì)受累，多表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腦內(nèi)數(shù)目多發(fā)、形態(tài)多樣、新老不一、形態(tài)不典型且不符合腦血管分布的點(diǎn)片狀或腦回樣梗死病變；其他少見者尚可呈類脫髓鞘樣腦白質(zhì)病變，腦炎樣、線粒體腦病樣病變，甚至可呈伴明顯水腫的占位性病變，但均無特異性。頭MRI呈長T1、長T2信號(hào)及FLAIR高信號(hào)，個(gè)別患者出現(xiàn)短T1信號(hào)，可能與合并滲血有關(guān)。有報(bào)道稱DWI高信號(hào)、ADC低信號(hào)、 SWI見微出血者多支持血管炎。

增強(qiáng)掃描可見不同類型的強(qiáng)化，表現(xiàn)為皮質(zhì)下不規(guī)則條紋狀強(qiáng)化、局灶性皮質(zhì)帶狀強(qiáng)化或彌漫性腦實(shí)質(zhì)血管強(qiáng)化，或片狀、不規(guī)則、腦回樣強(qiáng)化；但也可不強(qiáng)化；硬腦膜、軟腦脊膜可強(qiáng)化也可不強(qiáng)化，但其強(qiáng)化是診斷的重要支持條件。

MRA是常用檢查手段，但敏感性和特異性不高。DSA典型改變包括單發(fā)或多發(fā)性局限性狹窄、節(jié)段性狹窄、閉塞、串珠樣改變、動(dòng)脈瘤形成或瘤樣擴(kuò)張等，伴或不伴側(cè)支血管形成，這些改變一是缺乏特異性，二是異常率低，其改變僅見于25%患者，40%經(jīng)病理證實(shí)的患者DSA也可顯示正常。

8 PACNS的診斷

目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以下所列不同作者提出的標(biāo)準(zhǔn)可供應(yīng)用參考。

1988年Calabrese和Mallek提出診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過多種檢查仍無法解釋的神經(jīng)功能缺損(即存在不明原因的神經(jīng)系統(tǒng)損害)；(2)神經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管炎表現(xiàn)，即有累及皮層及皮層下的多發(fā)卒中病灶；多發(fā)節(jié)段性血管狹窄和擴(kuò)張或呈串珠樣改變，也可有小血管斷流；(3)和(或)組織病理學(xué)證據(jù)(血管或腦膜血管管壁或管周炎性細(xì)胞浸潤、管壁壞死等)；(4)排除可引起與PACNS 類似的血管炎改變或與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎相關(guān)的疾病(即排除系統(tǒng)性血管炎或其他可能導(dǎo)致相似影像學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)的疾病)。

1998年Moore和Richardson推薦的標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床癥狀主要為頭痛和多灶性神經(jīng)系統(tǒng)障礙，癥狀至少持續(xù)6個(gè)月或首發(fā)癥狀非常嚴(yán)重；(2)MRI顯示腦動(dòng)脈供血范圍內(nèi)的白質(zhì)和灰質(zhì)多發(fā)病灶；血管造影發(fā)現(xiàn)多發(fā)的動(dòng)脈節(jié)段性狹窄；(3)除外系統(tǒng)性炎性或感染性疾病；(4)軟腦膜或腦實(shí)質(zhì)活檢證實(shí)為炎性反應(yīng)，無微生物感染、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤的證據(jù)；(5)對(duì)免疫抑制劑治療敏感。

2005年MacLaren提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦活檢；(2)特征性血管造影結(jié)果；(3)在顱內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)的白質(zhì)和灰質(zhì)有多發(fā)性梗死；(4)復(fù)查MRI時(shí)可發(fā)現(xiàn)新的梗死病灶；(5)臨床上對(duì)免疫抑制劑療法敏感。

2009年Birnbaum和Hellmann在Calabrese和Mallek診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了修訂：(1)有組織活檢病理證實(shí)的血管炎證據(jù)，為確診PACNS；(2)MRI血管造影異常及腦脊液檢查結(jié)果與PACNS表現(xiàn)一致，無組織學(xué)證據(jù)應(yīng)考慮為可能的血管炎。

盡管有上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，但總體看來，目前原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)、腦組織活檢均無特異性或不具有通用性，診斷困難、檢出率低。在臨床實(shí)際工作中，由于MRI及血管成像的廣泛應(yīng)用，在缺乏腦血管病危險(xiǎn)因素年輕人中，發(fā)現(xiàn)僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疑似血管炎的改變并非少見，但因難有病理證實(shí)，診斷變得非常困難，難于給予明確診斷名稱，因此，為適宜臨床應(yīng)用實(shí)際需求，我們提出以下診斷方案供參考。

PCNSA診斷依據(jù)：(1)有僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦損害癥狀、體征；(2)腦脊液檢查無異常或僅有輕度非特異性異常；(3)符合上述血管炎性改變的MRI病灶特點(diǎn)及血管成像學(xué)特點(diǎn)；(4)對(duì)免疫抑制劑治療較敏感；(5)經(jīng)持續(xù)3～6個(gè)月的病程隨訪，除可有復(fù)發(fā)病變外，未發(fā)現(xiàn)其他相關(guān)性血管炎改變的疾病，可排除系統(tǒng)性、感染性血管炎；(6)經(jīng)病理檢查有符合PCNSA的證據(jù)。符合上述(1)～(4)+(6)條者為確診；符合(1)～(5)條為臨床確診；符合(1)～(4)條為可能。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)在于不受難于操作的病理檢查的限制，而以臨床及影像為主，可提高PACNS的臨床檢出率。

9 治療

推薦的治療方案是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。病情危重者可給予靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療(1 g/d，連用3～7 d)，然后調(diào)整為潑尼松1 mg/(kg·d)口服，4周左右逐漸減量；并聯(lián)合環(huán)磷酰胺1.5 mg/(kg·d)治療，連用3 個(gè)月；也可給予硫唑嘌呤1.5 mg/(kg·d)口服。病情較輕者可直接口服激素治療，并根據(jù)療效確定是否聯(lián)合其他免疫抑制劑。對(duì)于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑不敏感的患者可給予麥考酚嗎乙酯治療。國內(nèi)多用激素(沖擊后改口服)并加用腦循環(huán)劑及腦代謝劑治療，輔以中藥及康復(fù)等。

·論著·

10 病例報(bào)道

男，26歲，以間斷頭暈、左側(cè)肢體活動(dòng)障礙1個(gè)月、加重5 d于2011-08-29住院。1個(gè)月前突發(fā)TIA，表現(xiàn)為頭暈、口周麻木、左側(cè)肢體無力，1次持

續(xù)5 min，數(shù)天發(fā)作1次，5 d前發(fā)作增多來診。既往健康。常規(guī)輔助檢查正常，體格檢查：左下肢肌力5°-，巴賓斯基征(+)，余無異常。影像表現(xiàn)見圖1。

圖1 可能PACNS A：MRI FLAIR示雙側(cè)多發(fā)小片淡薄缺血灶；B、C：MRA示右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦中動(dòng)脈M1段狹窄，大腦前動(dòng)脈A1段不規(guī)則，大腦中動(dòng)脈皮層分支減少，血管有斷流現(xiàn)象(箭頭)；D：經(jīng)激素治療17 d復(fù)查，部分血管狹窄有改善

(收稿 2017-02-15)

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1673-5110(2017)07-0001-03