肺癌發病風險與血沉率及C反應蛋白的相關性研究

姜天華，胡萍，張千仕，徐峰，趙黎，王星程

(德陽市人民醫院輸血科1、腫瘤科2、血液風濕免疫科3，四川 德陽 618000)

肺癌發病風險與血沉率及C反應蛋白的相關性研究

姜天華1，胡萍1，張千仕2，徐峰3，趙黎1，王星程1

(德陽市人民醫院輸血科1、腫瘤科2、血液風濕免疫科3，四川 德陽 618000)

目的 探討肺癌發病風險與血沉率(ESR)及C反應蛋白(CRP)的相關性。方法選擇2014年1月至2015年12月期間我院腫瘤科收治的96例初診原發性支氣管肺癌患者為肺癌組，另選擇同期在我院住院治療的78例慢性呼吸道疾病(GARD)患者作為對照組，兩組患者入院當天均不進行任何干預治療，于第二天早晨，空腹采集肘靜脈血液樣本，檢測ESR、CRP水平以及腫瘤標記物糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)以及癌胚抗原(CEA)的水平，觀察不同分期、分型的肺癌患者ESR與CRP水平，分析ESR、CRP水平與肺癌患者體內腫瘤標記物含量之間相關性，分析肺癌患病風險與ESR、血清CRP水平之間的關系。結果肺癌組患者ESR、CRP水平分別為(40.01±30.92)mm/h、[14.69(8.01～36.78)]mg/L，均顯著高于對照組的(23.45±15.28)mm/h、[8.51(4.00～13.19)]mg/L，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01）；肺癌Ⅰ～Ⅲ期組與肺癌Ⅳ期組患者ESR、CRP水平值比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，不同肺癌分型患者體內ESR與CRP水平比較差異也無統計學意義(P＞0.05)；經Spearman相關分析，ESR與CRP之間呈正相關(r=0.55，P＜0.001)，ESR與CA125呈正相關(r=0.34，P＜0.001)，CRP與CA125也呈正相關(r= 0.31，P＜0.001)；調整年齡、性別和吸煙狀況等因素后，機體CRP水平含量與肺癌患病風險呈明顯相關，而肺癌患病風險與機體ESR、CA199、CA125以及CEA水平則無關。結論血清中CRP水平與臨床肺癌發生風險呈明顯的正向相關，在肺癌高風險人群的篩查中具有較高的、潛在的臨床應用價值。

肺癌；慢性呼吸道疾病；C反應蛋白；血沉率；發病風險；相關性

目前，研究證實，肺癌的發生與臨床支氣管-肺慢性炎癥有著緊密的關聯，表現在肺癌患者肺部組織以及外周血中的炎癥介質增加。而常見慢性呼吸道疾病(global alliancechronic respiratory diseases，GARD)如慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructive pulmonary disesse，COPD)、肺間質纖維化等發生也與體內慢性炎癥有著密切的關系，且提高了肺癌的發生風險[1-2]。炎癥雖是肺癌以及常見GARD發生的重要病因，但當前臨床對炎癥指標水平與肺癌發生風險之間的關聯性研究，以及炎癥指標水平在常見GARD患者與肺癌患者中的特異性研究并不多。血沉率(erythrocyte sedimentationrate，ESR)和血清C反應蛋白(C-reactive pro-tein，CRP)是炎性標志物中最常用的兩種指標[3]。本研究通過測定GARD患者與肺癌患者機體內ESR水平以及血清中CRP含量，比較ESR、CRP在肺癌患者與常見GARD患者體內含量的差別，以探尋兩者與肺癌臨床分型、分期以及常見腫瘤標記物糖類抗原125 (carbohydrate antigen125，CA125)、物糖類抗原199 (carbohydrate antigen，CA199)、癌胚抗原(carcino embryonic antigen，CEA)水平的相聯，深層次研究ESR以及CRP含量與肺癌發病風險的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇德陽市人民醫院腫瘤科在2014年1月至2015年12月期間收治的初診原發性支氣管肺癌患者96例，設為肺癌組，患者均通過組織病理學或臨床細胞學得到明確診斷。其中男性62例，女性34例；年齡43～76歲，平均(62.5±9.1)歲；吸煙(持續吸煙≥6個月，且每日吸煙≥1根)者59例，非吸煙者37例；肺腺癌患者46例，鱗狀細胞癌患者34例，小細胞肺癌患者16例；根據2002年美國癌癥聯合委員會與國際抗癌聯盟共同制定的惡心性腫瘤TNM分期標準進行肺癌分期，Ⅰ期3例，Ⅱ期5例，Ⅲa期4例，Ⅲb期35例，Ⅳ期49例。另選擇同期在我院住院治療的GARD患者78例作為對照組，其中男性46例，女性32例；年齡40～78歲，平均(63.1±6.7)歲；吸煙者48例，非吸煙者30例；肺間質纖維化37例，急性發作COPD 30例，支氣管哮喘7例，支氣管擴張癥4例。兩組患者在年齡、性別比、吸煙比等方面比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 ①血樣本的采集：兩組患者入院當天均不進行任何干預治療，于第二天早晨，空腹采集肘靜脈血液樣本。②ESR測定：采取EDTA法抗凝，運用全自動血沉檢測儀(型號ALIFAXTEST1)進行檢測。③CRP水平測定：采取BNprpspec法，運用全自動生化分析儀(型號為BS-600)進行檢測。④腫瘤標記物測定：采取ECLI法，應用全自動免疫分析儀(型號VIDAS30)檢測CA125、CA199以及CEA水平。

1.3 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件進行數據分析，對計量資料進行正態分布性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間兩兩比較采用兩獨立樣本t檢驗；對非正態分布的計量資料以中位值(四分位間距)表示，組間比較采取非參數檢驗。通過Spearman分析ESR、CRP水平與腫瘤標志物水平之間的相關性；使用多因素Logistic回歸糾正吸煙、性別、年齡等混雜因子以后，炎性指標變化與臨床肺癌發生風險的關系采用OR、95%CI表示相對危險程度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的ESR和CRP水平比較 肺癌組患者的ESR明顯高于對照組，差異有顯著統計學意義(t=4.257，P＜0.01)；肺癌組患者的CRP水平也顯著高于對照組，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組患者ESR水平、血清中CRP含量比較[±s，均值（范圍）]

表1 兩組患者ESR水平、血清中CRP含量比較[±s，均值（范圍）]

注：與對照組比較，aP＜0.01。

組別 例數ESR(mm/h)CRP(mg/L)肺癌組對照組肺間質纖維化慢性阻塞性肺疾病支氣管哮喘支氣管擴張96 78 37 30 7 4 40.01±30.92a23.45±15.28 25.00(12.05～40.96) 19.97(11.02～36.00) 10.00(8.26～27.95) 10.03(5.48～18.45) 14.69(8.01～36.78)a8.51(4.00～13.19) 10.34(5.10～15.07) 5.38(3.37～10.00) 12.02(3.28～25.00) 3.00(2.78～9.04)

2.2 ESR、CRP、CEA、CA125以及CA199水平與肺癌臨床分期 已分型的相關性肺癌Ⅰ～Ⅲ期組與肺癌Ⅳ期組患者的ESR、CRP水平值比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，不同肺癌分型患者體內ESR與CRP水平差異也無統計學意義(P＞0.05)，表明了肺癌患者體內ESR、CRP水平與肺癌臨床分期以及分型不具有相關性。而肺癌Ⅰ～Ⅲ期組與肺癌Ⅳ期組患者CEA、CA125以及CA199水平差異有統計學意義(P＜0.05)，不同肺癌分型患者體內CEA、CA125以及CA199水平差異也有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同分期、分型的肺癌患者ESR、CRP、CEA、CA125以及CA199水平變化比較[均值（范圍）]

2.3 ESR、CRP水平與肺癌患者體內腫瘤標志物含量的相關性 經Spearman分析，肺癌患者體內ESR水平與CRP水平之間呈正相關(r=0.55，P＜0.001)；ESR水平與CA125呈現正相關(r=0.34，P＜0.001)，而CRP水平與CA125也同樣呈正相關(r=0.31，P＜0.001)。ESR、CRP與CA199、ESR水平無明顯相關。

2.4 ESR水平、CRP水平與肺癌發生風險的關系 患者的性別差異、年齡差異以及吸煙情況差異對機體ESR水平、CRP水平可能造成一定程度的影響，因而需要調整上述因子后，再采取多因素Logistic回歸進行分析。結果顯示，CRP是肺癌發生的危險因素，而ESR、CEA、CA125以及CA199水平則與肺癌發生風險無關(見表3)。運用三分位法測評CRP與肺癌發生風險的程度，結果顯示，男性患者CRP的第1、2、3分位值分別是(3.79±2.10)mg/L、(10.60±2.61)mg/L、(44.41±31.40)mg/L，女性患者分別是(4.37±1.58)mg/L、(9.89±2.16)mg/L、(59.16±46.24)mg/L。糾正混雜因子(性別、年齡以及吸煙情況)以后，與CRP第一分位患者比較，第2分位患者患病風險增加了2倍(OR為2.46，95% CI為1.16～5.20)，第3分位患者發病風險升高了10倍(OR=10.53，95%CI為4.39～25.17)。

表3 炎癥指標、腫瘤標記物與肺癌發生風險多因素Logistic回歸分析

3 討 論

肺癌病變組織內的炎性反應能夠抑制腫瘤細胞的凋亡，并且可以促進腫瘤細胞增殖，抑制機體免疫因子的產生，這些均可證明肺癌發生與機體炎癥緊密相關。因而，炎癥有可能成為預防肺癌以及治療肺癌的臨床新靶向。血清中CRP是在介白素-6等多種細胞因子作用下的炎癥產物，主要是由人體肝臟來合成與分泌，具有較高的敏感性，其參與了慢性炎癥性疾病發生、發展的整個過程。Azad等[4]研究指出，血清中CRP水平值可以預測肺癌患者外科手術、放化療治療效果及疾病預后。本次研究結果也顯示，肺癌患者機體內ESR與血清中CRP水平均較GARD組患者有明顯增高(P＜0.05)，進一步證實了機體內炎性改變和肺癌的發生緊密相關，這與Lee等[5]研究結果相一致。

目前研究證實，吸煙為肺癌發病的主要風險因素。吸煙可以導致人體氣道發生炎癥反應，從而引發一系列細胞因子以及生長因子的失衡，成為參加炎性反應的關鍵性因素，從而導致COPD以及肺癌的發生。由于性別差異、年齡差異以及吸煙狀況差異均會給體內炎癥介質水平帶來影響，因而我們研究過程中，在糾正了上述混雜因子以后對ESR、血清CRP與肺癌臨床分期、病理分型采取多因素Logistic回歸分析，結果顯示，ESR、CRP水平與肺癌臨床分期以及病理分型均無明顯的關系。近年也有臨床報道指出，CRP與臨床惡性腫瘤的分期有明顯相關[5]。經過細致分析，這可能和此次研究中納入了較多的Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者有關。

本次研究通過Spearman分析，肺癌患者體內ESR水平與CRP水平之間呈正相關(r=0.55，P＜0.001)；ESR水平與CA125呈正相關(r=0.34，P＜0.001)，而CRP水平與CA125也同樣呈正相關(r=0.31，P＜0.001)。但ESR、CRP與CA199、ESR水平無明顯相關。提示我們，CA125在機體炎性反應的發生、發展中發揮著重要作用，但是CA125水平增高常見于多種炎性疾病中，因此其在肺癌臨床診斷中的特異性相對較差，這與國外學者Molina等[6]研究報道相一致。

將入組患者的年齡、性別以及吸煙狀情況等因子引入研究模型，并進行Logistic多因素回歸分析。結果顯示，CRP是肺癌發生的危險因素，而ESR、CER、CA125以及CA199不是肺癌發生的風險因素。在糾正混雜因子(年齡、性別以及吸煙情況)以后，肺癌發生風險隨著機體內CRP水平的上升而增加。提示我們，CRP可能為肺癌發病的獨立性高危因子，而早期測定機體CRP水平在預測肺癌高風險人群中具有較高的臨床價值，這一結果與Heikkila等[7]的研究結果相符。

總之，血清中C反應蛋白水平與肺癌臨床發生風險呈明顯正相關，在肺癌高風險人群的臨床篩查中具有較高的、潛在的臨床運用價值。但由于本次研究樣本數不夠大，研究層次還不夠深入，血清中C反應蛋白水平作為一項肺癌高風險篩查指標還需要大規模、前瞻性臨床研究進行深入證實。

[1]樊志明,黃超紅,賀紅桂,等.C反應蛋白水平與非小細胞肺癌患者遠期預后的相關性研究[J].海南醫學,2013,24(4):536-538.

[2]龍捷,李貴芹,張雅潔.非小細胞肺癌DAL-1基因SNP+1810T/C及其蛋白表達臨床意義分析[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(5): 321-325.

[3]賀帥,李華.不同類型肺癌患者血清腫瘤標志物的表達及其意義[J].海南醫學,2012,23(18):76-77.

[4]Azad N,Rojanasakul Y,Vallyathan V.Inflammation and lung cancer: roles of reactive oxygen/nitrogen species[J].J Toxicol Environ Health B Crit Rev,2008,11(8):1-15.

[5]Lee JG,Cho BC,Bae MK,et al.Preoperative C-reactive protein levels are associated with tumor size and lymphovascular invasion in resected non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2009,63(54): 106-110.

[6]Molina R,Auge JM,Escudero JM,et al.Mucins CA 125,CA19.9, CA15.3 and TAG-72.3 as tumor markers in patients with lung cancer:comparison with CYFRA21-1,CEA,SCC and NSE[J]. Tumour Biol,2008,78(29):371-380.

[7]Heikkila K,Harris R,Lowe G,et al.Associations of circulating C-reactive protein and interleukin-6 with cancer risk:findings from two prospective cohorts and a meta-analysis[J].Cancer Causes Control,2009,65(20):15-26.

Correlation analysis of the risk of lung cancer with blood sedimentation rate and C-reactive protein.

JIANG Tian-hua1,HU Ping1,ZHANG Qian-shi2,XU Feng3,ZHAO Li1,WANG Xing-cheng1.Blood-transfusion Department1, Oncology Department2,Hematology and Rheumatism Immunity Department3,the people's Hospital of Deyang,Deyang 618000,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo evaluate the risk of lung cancer and the correlation of erythrocyte sedimentation rate (ESR)and C-reactive protein(CRP).MethodsFrom January 2014 to December 2014,96 patients with lung cancer first diagnosed as primary bronchial lung cancer in Oncology Department were enrolled as lung cancer group,and 78 patients with chronic respiratory diseases(GARD)were selected as the control group.The two groups of patients did not receive any intervention therapy at admission.The fasting elbow vein blood samples were collected in the next morning for detection of ESR,CRP levels and tumor marker carbohydrate antigen 125(CA125),carbohydrate antigen 199(CA199)and carcinoembryonic antigen(CEA)levels.The correlations between ESR,CRP levels and tumor markers in lung cancer patients were analyzed,and the relationships between risk of lung cancer and ESR,CRP levels were analyzed.ResultsIn lung cancer group,the ESR,CRP levels were(40.01±30.92)mm/h,[14.69(8.01～36.78)mg/L]respectively,which were significantly higher than(23.45±15.28)mm/h,[8.51(4.00～13.19)]mg/L in the control group,P＜0.01.ESR,CRP levels showed no statistically significant difference between lung cancer stageⅠ-Ⅲ group andⅣgroup(P＞0.05),and also among different types of lung cancer(P＞0.05).Spearman correlation analysis showed a positive correlation between ESR and CRP(r=0.55,P＜0.001),ESR and CA125(r=0.34,P＜0.001),and between CRP and CA125(r=0.31,P＜0.001).After adjustment for factors including age,gender,and smoking status,the multi-factor Logistic regression analysis showed that the risk of lung cancer are significantly correlated to CRP levels,but has nothing to do with ESR,CA199,CA125 and CEA.ConclusionCRP levels are positively correlated to the clinical risk of lung cancer,which have high application value in the screening of people at high risk of lung cancer.

Lung cancer;Chronic respiratory disease;C-reactive protein(CRP);Erythrocyte sedimentation rate;Risk;Correlation

R734.2

A

1003-6350（2017）04-0600-03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.027

2016-10-08)

姜天華。E-mail：1048246685@qq.com