痰熱清注射液預(yù)防同期放化療肺癌患者急性放射性肺炎的臨床研究

張銳，劉靜，劉陽晨

(揚州大學(xué)附屬泰興市人民醫(yī)院腫瘤放療科1、病理科2，江蘇 泰興 225400)

痰熱清注射液預(yù)防同期放化療肺癌患者急性放射性肺炎的臨床研究

張銳1，劉靜2，劉陽晨1

(揚州大學(xué)附屬泰興市人民醫(yī)院腫瘤放療科1、病理科2，江蘇 泰興 225400)

目的 研究痰熱清注射液對同期放化療肺癌患者放射性肺炎的預(yù)防及其可能的作用機制。方法選取揚州大學(xué)附屬泰興市人民醫(yī)院2013年6月至2015年6月期間同期放化療肺癌患者120例，按隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組60例。兩組患者均使用醫(yī)科達(dá)加速器行三維適形放療，靶區(qū)劑量控制在56～66 Gy之間，觀察組放療期間同時給予痰熱清注射液20 mL靜脈滴注，比較治療結(jié)束后兩組患者放射性肺炎發(fā)生率及放療前、完成放療DT 20 Gy、40 Gy、放療結(jié)束時兩組患者血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和白介素-6(IL-6)水平。結(jié)果觀察組患者放射性肺炎及3級以上放射性肺炎發(fā)生率分別為18.33%、3.34%，均低于對照組28.33%、6.67%；完成放療40 Gy及放療結(jié)束時觀察組患者血清TGF-β1水平分別為(5.24±2.67)ng/mL、(5.59±2.16)ng/mL，均明顯低于對照組的(6.11±2.08)ng/mL、(6.43±2.35)ng/mL，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；完成放療DT 20 Gy、40 Gy及放療結(jié)束時觀察組患者的血清IL-6水平分別為(40.15±10.68)ng/L、(43.15±12.59)ng/L、(44.15±11.46)ng/L，均明顯低于對照組的(45.06±11.07)ng/L、(50.49±11.73)ng/L、(52.85±13.06)ng/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論痰熱清注射液能夠降低同期放化療肺癌患者放療后血清TGF-β1和lL-6水平，降低放射性肺炎發(fā)病率，提高患者生活質(zhì)量，對臨床有一定指導(dǎo)意義。

痰熱清注射液；放射性肺炎；轉(zhuǎn)化生長因子-β1；白介素-6

放射性肺炎是胸部惡性腫瘤放療常見并發(fā)癥之一，行根治性胸部放療患者有13%～37%會發(fā)生不同程度的放射性肺炎[1]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，降低了放療療效。因此，如何降低放射性肺炎的發(fā)生顯得尤為重要?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)放射性保護(hù)劑的應(yīng)用可以減輕并降低放射性肺炎的發(fā)生，然而昂貴的價格限制了其臨床應(yīng)用，這為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供了契機。中醫(yī)認(rèn)為放射性肺炎病機為熱毒襲肺、耗氣傷津，痰熱清注射液為中藥制劑，有清熱解毒之功，并廣泛應(yīng)用于臨床。目前研究表明，痰熱清注射液對單純胸部放療患者放射性肺炎有一定的預(yù)防作用，而同期放化療患者應(yīng)用痰熱清注射液預(yù)防放射性肺炎尚未見報道[2-4]。本研究觀察了痰熱清注射液對同期放化療肺癌患者的預(yù)防作用，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2015年6月期間揚州大學(xué)附屬泰興市人民醫(yī)院接受胸部放療患者120例，所有患者治療前均簽署知情同意書。按隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組中男性32例，女性28例，平均年齡(60.3±4.7)歲，非小細(xì)胞肺癌51例，小細(xì)胞肺癌9例。對照組患者中男性35例，女性25例，平均年齡(59.1±5.2)歲，非小細(xì)胞肺癌53例，小細(xì)胞肺癌7例。兩組患者年齡、性別及Karnofsky評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診，年齡小于65歲，Karnofsky評分70分以上，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無既往胸部放療史，未行化療，無肺部基礎(chǔ)疾病及急慢性炎癥。

1.3 放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 放射性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：放射治療后3個月內(nèi)，臨床癥狀表現(xiàn)為刺激性咳嗽、憋喘、胸痛、發(fā)熱等；胸部X線片或CT示放射野內(nèi)出現(xiàn)彌漫性片狀陰影或毛玻璃影；聽診患者肺部可聞及干啰音或濕啰音；血常規(guī)提示血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞數(shù)升高。

1.4 治療方法 放療計劃選擇醫(yī)科達(dá)TPS系統(tǒng)，醫(yī)科達(dá)直線加速器行三維適形放療，采取常規(guī)分割方式，1.8～2.0 Gy/f，結(jié)合胸部影像學(xué)資料勾畫大體腫瘤體積(GTV)、臨床靶區(qū)(CTV)和計劃靶區(qū)體積(PTV)，所有計劃均以95%PTV滿足處方劑量進(jìn)行歸一，使用劑量體積直方圖評估靶區(qū)和危及器官的劑量分布。脊髓最大劑量不超過45 Gy，雙肺V20≤30%，V5≤65%，平均劑量≤15 Gy，心臟V50≤50%，根據(jù)患者的具體情況確定總劑量(56～66 Gy)，中位劑量60 Gy，每周5 d，每天放療1次。非小細(xì)胞肺癌患者在放療第1周給予順鉑(DDP)20 mg/m2靜脈滴注d1～4，紫杉醇135 mg/m2于d1、d8靜脈滴注。小細(xì)胞肺癌患者在放療第1周給予順鉑20 mg/m2靜脈滴注d1～4，依托泊苷100 mg/m2靜脈滴注d1～3。觀察組從放療第一天開始，每周一至周五，予痰熱清注射液滴注(20 mL痰熱清注射液加入250 mL 5%葡萄糖液中滴注)，治療至放療結(jié)束。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測方法 ①兩組患者雙肺劑量體積參數(shù)：根據(jù)治療計劃系統(tǒng)DVH圖計算獲得；②兩組患者放射性肺炎的發(fā)生率：觀察兩組患者的臨床癥狀、胸部體征，及放療結(jié)束時、放療結(jié)束后1個月、放療結(jié)束后3個月胸部CT及X線，放射性肺炎按照CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和分級；③觀察兩組患者血清TGF-β1、IL-6水平：放療前、完成放療DT 20 Gy、40 Gy及放療結(jié)束時，空腹抽取靜脈血5 mL，置于抗凝管中，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者雙肺劑量體積參數(shù)比較 觀察組與對照組相比，平均劑量、V5、V20比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者雙肺劑量體積參數(shù)比較(±s)

表1 兩組患者雙肺劑量體積參數(shù)比較(±s)

組別 平均劑量(Gy)V5(%)V20(%)觀察組對照組t值P值14.96±0.16 14.86±0.37 1.923＞0.05 59.93±0.52 60.12±0.87 1.45＞0.05 26.06±0.31 25.98±0.59 0.974＞0.05

2.2 兩組患者放射性肺炎比較 觀察組4例患者發(fā)生1級放射性肺炎，無明顯臨床癥狀，僅有影像學(xué)改變，4例2級放射性肺炎，2例3級放射性肺炎。對照組8例患者發(fā)生l級放射性肺炎，5例發(fā)生2級放射性肺炎，4例3級放射性肺炎。兩組3級放射性肺炎患者有咳嗽、輕度氣短或低熱等癥狀，不影響基本正?；顒?。兩組均無4級及以上放射性肺炎發(fā)生，放射性肺炎發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率比較見表2。

表2 兩組放射性肺炎發(fā)生率比較[例（%）]

2.3 兩組患者血清TGF-β1水平比較 觀察組與對照組治療后患者血清TGF-β水平比較，放療前及DT 20 Gy時，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；DT 40 Gy及放療結(jié)束時，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 治療后兩組患者血清TGF-β水平比較(±s，ng/mL)

表3 治療后兩組患者血清TGF-β水平比較(±s，ng/mL)

組別 放療前DT 20 Gy DT 40 Gy 放療結(jié)束觀察組對照組t值P值4.83±2.27 5.03±2.69 0.440＞0.05 4.95±3.41 5.13±2.17 0.345＞0.05 5.24±2.67 6.11±2.08 1.995＜0.05 5.59±2.16 6.43±2.35 2.039＜0.05

2.4 兩組患者血清IL-6水平比較 治療后兩組患者血清IL-6水平均有所上升，完成放療DT 20 Gy、40 Gy以及放療結(jié)束時，觀察組血清IL-6水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 治療后兩組患者血清IL-6水平比較(±s，ng/L)

表4 治療后兩組患者血清IL-6水平比較(±s，ng/L)

組別 放療前DT 20 Gy DT 40 Gy 放療結(jié)束觀察組對照組t值P值35.92±9.37 35.18±10.62 0.404＞0.05 40.15±10.68 45.06±11.07 2.472＜0.05 43.15±12.59 50.49±11.73 3.302＜0.05 44.15±11.46 52.85±13.06 3.879＜0.05

3 討 論

放射治療為胸部腫瘤主要治療方法之一，而放射性肺損傷是胸部放療患者最常見的并發(fā)癥，多發(fā)生于放療開始至放療結(jié)束后6個月內(nèi)，包括早期的急性放射性肺炎和晚期的放射性肺纖維化。急性放射性肺炎的發(fā)生會降低患者生活質(zhì)量及放療療效，嚴(yán)重者可能會導(dǎo)致患者死亡，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對其治療主要為長期糖皮質(zhì)激素、抗生素以及一些對癥治療，雖有一定療效，但仍不理想。近年來研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥在防治急性放射性肺炎上顯示了較好療效，中醫(yī)認(rèn)為此病病機為火邪灼肺，耗氣傷津，治則宜清熱解毒、止咳化痰、養(yǎng)陰生津。痰熱清注射液由黃岑、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹五味中藥組成，黃芩性味苦寒，歸肺、膽、胃、大腸經(jīng)，可清熱燥濕、瀉火解毒，山羊角有清熱鎮(zhèn)驚、散瘀止痛之功，熊膽粉則具清熱解毒、止痙明目之效，而連翹及金銀花均善疏散肺熱，五藥配伍，相輔相成，相得益彰，共奏清肺熱、解火毒、化痰、止咳之功效。

放射性肺炎發(fā)病機制與放射線導(dǎo)致靶細(xì)胞損傷，引起炎癥因子和細(xì)胞因子釋放有關(guān)[6-8]。已有研究證實，痰熱清注射液可以降低慢性阻塞性肺病急性加重期、開胸術(shù)后、創(chuàng)傷性急性肺損傷患者血清IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子水平，從而改善患者癥狀體征[9-11]，這為痰熱清注射液防治放射性肺炎提供了理論依據(jù)。動物實驗發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液可縮小大鼠急性肺損傷肺泡滲出范圍，顯著減低滲出密度，減輕肺間質(zhì)水腫和肺泡壁結(jié)構(gòu)損傷，改善肺泡壁毛細(xì)血管供血；顯著降低大鼠肺泡灌洗液的細(xì)胞數(shù)量和TNF-α含量，從而阻止動脈氧分壓和氧飽和度的下降[12]。馬鳴等[13]選擇肺鱗癌放療患者70例，分為單純放療對照組和放療過程中聯(lián)合痰熱清注射液觀察組，結(jié)果顯示放療后對照組Ⅱ級以上放射性肺炎13例(37.14%)，而觀察組為5例(14.29%)，觀察組發(fā)病率明顯低于對照組(P＜0.05)。楊旭初等[14]觀察170例接受放療的肺癌患者，發(fā)現(xiàn)痰熱清注射液能夠降低肺癌患者放療后血清TGF-β肺炎及后期放射性肺纖維化的發(fā)生率。本研究顯示，觀察組的放射性肺炎以及3級以上放射性肺炎的發(fā)生率分別為18.33%、3.34%，均明顯低于對照組的28.33%、6.67%，與文獻(xiàn)報道相似。

TGF-β1是一種能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化以及細(xì)胞外基質(zhì)沉積的細(xì)胞因子，在放射性肺炎及肺纖維化發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。小鼠實驗表明，放療可導(dǎo)致小鼠肺部TGF-β1水平升高，而TGF-β1水平降低可以降低放射性肺損傷發(fā)生率[15]。Liu等[16]研究也顯示，行胸部放療患者血漿TGF-β1水平明顯升高，且在放療開始后第6周達(dá)到頂峰。韓紀(jì)昌等[17]將56例放射性肺炎患者隨機分為兩組，對照組給予常規(guī)對癥治療，觀察組在常規(guī)治療同時加用痰熱清注射液，結(jié)果顯示觀察組顯效率明顯高于對照組(P＜0.01)，血漿中TGF-β1明顯低于對照組(P＜0.01)，提示痰熱清注射液治療急性放射性肺炎可能與降低體內(nèi)TGF-β1水平有關(guān)。本研究顯示，放療后觀察組和對照組血清TGF-β1水平均有不同程度升高，放療結(jié)束時升高最明顯；不同時期觀察組血清TGF-β1水平均低于對照組，完成DT 40 Gy以及放療結(jié)束時，觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

IL-6屬炎癥因子是由肺實質(zhì)內(nèi)多種細(xì)胞合成及分泌，參與調(diào)節(jié)機體一系列免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，血清IL-6水平可判斷肺組織炎癥狀態(tài)[18]。崔瑩等[19]對小鼠肺進(jìn)行照射，照射后12周斷頸處死，采用免疫組化方法檢測IL-6、IL-8的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)照射組IL-6、IL-8均高表達(dá)，提示IL-6、IL-8增高與放射性肺炎相關(guān)。Barthelemy-Brichant等[20]通過對接受放療肺癌患者行支氣管肺泡灌洗，檢測灌洗液中IL-6水平，結(jié)果顯示接受放射治療側(cè)肺IL-6濃度升高。本研究結(jié)果也證實，放療開始后血清中IL-6濃度升高，放療后觀察組IL-6水平較對照組低，提示痰熱清注射液可以使IL-6合成和分泌減少，從而減輕肺部炎癥。

高齡、肺功能差、吸煙、KPS評分低、慢性阻塞性肺病、肺部下葉腫瘤以及手術(shù)等都有可能導(dǎo)致放射性肺炎的發(fā)生，而且同期化療可能會誘發(fā)放射性肺炎的發(fā)生[21-22]。臨床上對放射性肺炎的風(fēng)險預(yù)測主要依據(jù)物理劑量分布，雙肺V5、V20、V30和平均劑量等一直以來被認(rèn)為是與放射性肺炎相關(guān)的重要獨立因素，并被廣泛應(yīng)用于評價放射治療計劃。目前，放射性肺炎仍是影響肺癌放療療效的重要因素，且沒有很好地預(yù)防措施。本研究從傳統(tǒng)中醫(yī)中藥入手，在肺癌接受同期放化療同時靜脈應(yīng)用痰熱清注射液，減少了TGF-β1和IL-6等因子的釋放，降低了放射性肺炎的發(fā)生率，提高了患者的生活質(zhì)量，值得推廣，但中醫(yī)藥總體的防治效果仍需進(jìn)一步研究。

[1]Claude L,Pérol D,Ginestet C,et al.A prospective study on radiation pneumonitis following conformal radiation therapy in non-small-cell lung cancer:clinical and dosimetric factors analysis[J].Radiother Oncol,2004,71(2):175-181.

[2]于洪,趙麗霞,溫鳳云,等.痰熱清注射液對放射性肺炎的預(yù)防作用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2009,17(8):1450-1451.

[3]袁翎,單娟,王懷璋.痰熱清預(yù)防放射性肺損傷療效觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2006,15(8):830-831.

[4]馬鳴,劉麗華,楊興肖,等.痰熱清注射液對肺鱗狀細(xì)胞癌患者放療后淋巴細(xì)胞的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2013,19(2):291-294.

[5]殷蔚伯,谷銑之.腫瘤放射治療學(xué)[M].3版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2002:667-687.

[6]Madani I,De Ruyck K,Goeminne H,et al.Predicting risk of radiation-induced lung injury[J].J Thorac Oncol,2007,2(9):864-874.

[7]Yamashita H,Takahashi W,Haga A,et al.Radiation pneumonitis after stereotactic radiation therapy for lung cancer[J].World J Radiol,2014,6(9):708-715.

[8]岳海英,王仁生.放射性肺損傷機制研究進(jìn)展[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2014,23(3):230-233.

[9]韋思尊,陳斯寧,馮原.痰熱清注射液對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者細(xì)胞因子和肺功能影響的研究[J].中國中醫(yī)急癥,2011, 20(9):1402-1403.

[10]喻秋平,萬于華,周學(xué)亮,等.痰熱清對胸科術(shù)后患者血清炎性細(xì)胞因子影響的研究[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2011,11(2):36-37.

[11]陽世雄,趙永亮,曾建業(yè),等.痰熱清注射液對創(chuàng)傷性急性肺損傷患者細(xì)胞因子表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2010,19(7):1087-1088.

[12]李澎濤,張娜,朱曉磊,等.痰熱清注射液抗內(nèi)毒素所致急性肺損傷的實驗研究[J].中國藥學(xué)雜志,2005,40(7):518-521.

[13]馬鳴,劉麗華,楊興肖,等.痰熱清注射液對肺鱗狀細(xì)胞癌患者放療后淋巴細(xì)胞的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2013,19(2):291-294.

[14]楊旭初,王懷璋,楊峰,等.痰熱清注射液對肺癌患者放射性肺炎及放射性肺纖維化的影響[J].中國生化藥物雜志,2015,35(1):122-124.

[15]Jang SS,Kim HG,Lee JS,et al.Melatonin reduces X-ray radiation-induced lung injury in mice by modulating oxidative stress and cytokine expression[J].Int J Radiat Biol,2013,89(2):97-105.

[16]Liu Y,Yu H,Zhang C,et al.Protective effects of berberine on radiation-induced lung injury via intercellular adhesion molecular-1 and transforming growth factor-beta-1 in patients with lung cancer [J].Eur J Cancer,2008,44(16):2425-2432.

[17]韓紀(jì)昌,張祎捷,繆東,等.痰熱清治療急性放射性肺炎的臨床觀察[J].臨床肺科雜志,2009,14(3):333-334.

[18]Chen Y,Hyrien O,Williams J,et al.Interleukin(IL)-1α and IL-6:applications to the predictive diagnostic testing of radiation pneumonitis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,62(1):260-266.

[19]崔瑩,呂達(dá),喬文波,等.IL-6,IL-8和IL-10與放射性肺損傷相關(guān)性研究[J].實用腫瘤學(xué)雜志,2014,28(3):201-204.

[20]Barthelemy-Brichant N,Bosquee L,Cataldo D,et a1.Increased IL-6 and TGF-β1 concentrations in bronchoalveolar lavage fluid associated with thoracic radiotherapy[J].Int J Rad Tat Oncol Biol Phys, 2004,58(3):758-767.

[21]Dehing-Oberije C,De Ruysscher D,van Baardwijk A,et a1.The importance of patient characteristics for the prediction of radiation-induced lung toxicity[J].Radiother Oncol,2009,91(3):421-426.

[22]Wang JB,Cao JZ,Yuan SH,et al.Poor baseline pulmonary function may not increase the risk of radiation-induced lung toxicity[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,85(3):798-804.

Effects of Tanreqing injection for prevention of acute radiation-induced pneumonitis in lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy.

ZHANG Rui1,LIU Jing2,LIU Yang-chen1.Department of Radiotherapy1, Department of Pathology2,Taixing People's Hospital Affiliated to Yangzhou University,Taixing 225400,Jiangsu,CHINA

Objective To study the preventive effect of Tanreqing injection on acute radiation-induced pneumonitis in lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy.MethodsFrom June 2013 to June 2015,120 patients with lung cancer in our hospital were randomly divided into control group and observation group,each including 60 patients.All patients received three-dimensional conformal radiation therapy and the total dose was 56～64 Gy.Patients in the observation group were given intravenous infusion of Tanreqing injection(20 mL)during the course of therapy.The incidences of radiation-induced pneumonia were compared.Transforming growth factor β1(TGF-β1)and interleukin-6(IL-6)levels in patients were detected and compared before therapy,at 20 Gy dose,at 40 Gy dose and at the end of therapy.ResultsAfter treatment,the incidences of radiation-induced pneumonitis and stageⅢor higher radiation-induced pneumonia in the observation group were 18.33%and 3.34%,which were significantly 1ower than 28.33%and 6.67%in the control group.When the patients received 40 Gy dose and finished the therapy,the serum TGF-β1in observation group were(5.24±2.67)ng/mL,(5.59±2.16)ng/mL,significantly lower than(6.11±2.08)ng/mL,(6.43±2.35)ng/mL in the control group(P＜0.05).When the patients received 20 Gy dose,40 Gy dose and finished the therapy,the serum IL-6 in observation group were(40.15±10.68)ng/L,(43.15±12.59)ng/L,(44.15±11.46)ng/L,significantly lower than (45.06±11.07)ng/L,(50.49±11.73)ng/L,(52.85±13.06)ng/L in the control group(P＜0.05).ConclusionTanreqing injection can significantly reduce serum TGF-β1and IL-6 levels in the lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy,reduce the incidence of radiation-induced pneumonitis,and improve the patients'quality of life.

Tanreqing injection;Radiation-induced pneumonitis;Transforming growth factor β1(TGF-β1);Interleukin-6(IL-6)

R563.1

A

1003-6350（2017）04-0569-04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.016

2016-07-28)

劉陽晨。E-mail：liuyctx@163.com