無創呼吸機聯合運動訓練對COPD-OSAS重疊綜合征患者血管內皮功能及頸動脈內膜中層厚度的影響

黃潔，李承紅，石奕，陳實，張洪波

（江漢大學附屬醫院呼吸內科1、檢驗科2，湖北 武漢 430025）

無創呼吸機聯合運動訓練對COPD-OSAS重疊綜合征患者血管內皮功能及頸動脈內膜中層厚度的影響

黃潔1，李承紅1，石奕1，陳實1，張洪波2

（江漢大學附屬醫院呼吸內科1、檢驗科2，湖北 武漢 430025）

目的 觀察無創呼吸機聯合運動訓練對慢性阻塞性肺疾病(COPD)-阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)重疊綜合征(OS)患者血管內皮功能及頸動脈內膜中層厚度(IMT)的影響。方法以2014年1月至2016年1月本院收治的OS患者58例為研究對象，以同期收治的單純COPD患者72例以及單純OSAS患者60例為對照。采用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定各組患者的血清內皮素-1(ET-1)、血清一氧化氮(NO)濃度，彩超檢測OS患者IMT。對OS患者采用無創呼吸機聯合運動訓練，比較各組間及OS患者治療前后的ET-1、NO濃度、IMT水平的變化及其與各指標的相關性。結果OS組患者的ET-1水平明顯高于OSAS組和COPD組，NO水平明顯低于OSAS組和COPD組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，而OSAS組和COPD組比較差異無統計學意義(P＜0.05)；不同AHI的OS患者中ET-1水平比較，三組差異均有統計學意義(P＜0.05)，重度組高于中度組，中度組高于輕度組，差異有統計學意義(P＜0.05)；NO水平比較，三組均有明顯差異，重度組低于中度組，中度組低于輕度組，差異有統計學意義(P＜0.05)；OS組患者治療后的ET-1、IMT水平均明顯低于治療前，NO水平明顯升高，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。結論OS患者存在更嚴重的內皮功能紊亂且頸動脈內膜厚度明顯增厚，較單純COPD、OSAS患者ET-1、IMT水平明顯升高，NO水平下降，且與疾病嚴重程度相關。OS患者經無創呼吸機聯合運動訓練治療，內皮功能紊亂可改善，并減少心腦血管發病風險。

重疊綜合征；血管內皮功能；內皮素-1；一氧化氮；頸內膜中層厚度

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)指在睡眠狀態中上氣道塌陷阻塞導致睡眠中斷，反復發生呼吸暫停和(或)低通氣，造成間歇低氧、二氧化碳潴留，從而使患者出現打鼾、白天嗜睡、反應遲鈍等癥狀，長期甚至會引起心腦血管、內分泌、神經等多系統異常[1-3]。OSAS與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)同時存在于一個患者稱為COPD-OSAS重疊綜合征(overlap syndrome，OS)。流行病學報告顯示OSAS發病率在30～70歲人群中男性為10%～17%，女性為5%～9%[4]，而兩種疾病同時罹患的發生率較高，約10%的OSAS患者合并COPD，30%～40%的COPD患者同時合并OSAS，且隨著COPD嚴重程度，發病率更高[5]。OS患者較單純的OSAS、COPD患者有更嚴重的低氧血癥、呼吸衰竭，易引發肺動脈高壓、心血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病等。近年更多研究深入關注OS疾病，本研究旨在探討應用無創呼吸機聯合運動訓練對OS患者的血管內皮功能及頸動脈內膜中層厚度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014年1月至2016年1月院呼吸內科收治的OS患者58例(OS組)為研究對象，OS組患者中男性45例，女性13例；平均年齡(54.25±7.12)歲；睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)5～15次/h者28例、＞15～30次/h者20例、＞30次/h者10例。選取同期收治的單純COPD患者72例(COPD組)和單純OSAS患者60例(OSAS組)為對照。COPD組患者中男性53例，女性19例，平均年齡(55.90±7.18)歲。OSAS組患者中男性44例，女性16例，平均年齡(55.64±8.06)歲。三組患者的性別、年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①COPD診斷符合2013年中華醫學會制定的《慢性阻塞性肺病診治指南》診斷標準[6]；②OSAS診斷符合2011年中華醫學會制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》診斷標準[7]，其中睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)5～15次/h為輕度、＞15～30次/h為中度、＞30次/h為重度；③OS診斷須同時符合COPD和OSAS診斷標準；④患者能配合完成肺功能檢查。

1.3 排除標準 ①患者近3個月內使用過激素治療；②合并其他肺部疾病如支氣管哮喘、支氣管擴張癥、肺纖維化、肺結核和胸腔積液等；③合并心肌病、心力衰竭、急慢性腎病、高血壓、肝臟病和代謝性疾病者。本臨床研究的各程序已經醫院倫理委員會審查批準。

1.4 方法

1.4.1 PSG監測 所有研究對象均在我科接受每晚至少7 h的多導睡眠監測(PSG)(型號：邦德安百N7000型睡眠監測系統)，監測內容包括口鼻氣流、血氧飽和度、胸腹運動、鼾聲、腦電圖、眼電圖、肌電圖等。檢測當天禁服咖啡因、酒精、鎮靜劑、催眠藥等。

1.4.2 ET-1、NO測定 患者清晨7:00～9:00空腹抽取肘靜脈5 mL，分離并提取血清，由檢驗科采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定血清ET-1、NO濃度，所用儀器試劑為Siemens ADVIA-2400全自動生化分析儀及配套試劑。

1.4.3 頸動脈內膜中層厚度(IMT)測定 采用彩色多普勒超聲儀(型號：美國西門子醫療系統公司ACUSON X300 PREMIUM EDITION)。測定患者頸動脈竇近端1 cm頸總動脈段、頸總動脈分叉部及其遠端1 cm頸內動脈段后壁處，左右各三點，各測量3次，取平均值為IMT。所有超聲檢查有我院B超室高年資醫師完成。

1.4.4 運動訓練方法 按照COPD防治研究協作組推薦的一套呼吸體操訓練方案[8]，并進行改良調整。方法：(1)呼吸功能訓練：包括有效咳嗽，腹式呼吸，縮唇呼吸等,每個動作重復3次，每次15 min。(2)呼吸體操：如患者病情允許，可在以上呼吸功能訓練的基礎上增加一些體操活動，如①上肢肌力訓練：抬高手臂使肘部盡量伸直上舉運動，直到有牽拉感；②胸部活動：面向門道，雙手抬高并肩放在門道兩邊，雙腳遠離，身體盡量前傾，以患者能耐受為限；③下肢膝關節：坐在椅上，抬高一側下肢，膝部盡量伸直，并保持高度5 s，然后重復另一側；④下肢肌肉牽拉：坐在床上，盡量前傾身體，逐漸伸直膝部，感覺大腿后有牽拉感為止；⑤下蹲：背部沿墻，身體盡量下蹲，直到保持大腿平行地面，然后逐漸上升保持自立。呼吸體操動作，每項1～2 min，共約10 min，2次/d。整個過程以不至于出現呼吸困難為宜。每周3～5次，每次訓練持續30～50 min。

1.5 觀察指標 比較三組患者的ET-1、NO水平；OS組患者治療前后(BiPAP無創呼吸機聯合運動訓練治療3個月)的ET-1、NO水平以及IMT。

1.6 統計學方法 應用SPSS18.0統計軟件進行數據分析，計量以均數±標準差(±s)表示。計量資料如符合正態分布，兩組比較采用t檢驗，如三組及以上比較采用F檢驗，如不符合正態分布或方差不齊采用非參數檢驗，取雙側檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者的ET-1、NO水平比較 三組患者的血漿ET-1、NO水平比較差異均具有統計學意義(P＜0.05)，其中OS組高于OSAS組和COPD組(P＜0.05)，而OSAS組和COPD組比較差異無統計學意義，見表1。

表1 三組患者的ET-1、NO水平比較(±s)

表1 三組患者的ET-1、NO水平比較(±s)

注：與COPD組比較，aP＜0.05；與OSAS組比較，bP＜0.05。

組別 例數ET-1(ng/L)NO(μmol/L) COPD組OSAS組OS組F值P值72 60 58 50.56±10.82a49.91±11.85b82.31±15.76ab10.223＜0.05 98.81±18.90a102.53±16.10b63.18±15.40ab13.543＜0.05

2.2 不同AHI的OS患者的ET-1、NO水平比較 ET-1水平比較，三組均有明顯差異，重度組高于中度組，中度組高于輕度組，差異有統計學意義(P＜0.05)；NO水平比較，三組均有明顯差異，重度組低于中度組，中度組低于輕度組，差異有統計學意義(P＜0.05)；見表2。

表2 不同AHI的OS患者ET-1、NO水平比較(±s)

表2 不同AHI的OS患者ET-1、NO水平比較(±s)

注：與輕度組比較，aP＜0.05；與重度組者比較，bP＜0.05。

組別輕度組中度組重度組F值P值例數28 20 10 ET-1(ng/L) 69.34±21.16a78.90±40.42b98.13±32.70ab6.385＜0.05 NO(μmol/L) 80.70±14.21a75.43±19.20b48.21±22.31ab18.384＜0.05

2.3 OS患者治療前后的ET-1、NO、IMT水平比較 OS患者治療后ET-1、IMT水平均明顯低于治療前，NO水平明顯升高，其差異均具有統計學意義(P＜0.01)，見表3。

表3 OS患者治療前后的ET-1、NO、IMT水平比較(±s)

表3 OS患者治療前后的ET-1、NO、IMT水平比較(±s)

時間治療前治療后t值P值例數58 58 ET-1(ng/L) 82.31±15.76 56.35±18.61 8.107＜0.01 NO(μmol/L) 63.18±15.40 92.28±13.15 -10.94＜0.01 IMT(mm) 1.31±0.18 1.02±0.05 11.82＜0.01

3 討 論

OS患者在睡眠狀態中反復發作低氧血癥和二氧化碳潴留，可頻繁發生心律失常，增加肺動脈高壓、肺源性心臟病的易感性。有研究發現OSAS患者肺動脈高壓的發病率為13.6%，但在OS患者可達80.0%[9]，而內皮細胞功能異常是該病發生發展的關鍵[10]。在本研究中，我們探討COPD-OSAS重疊綜合征患者血管內皮功能及頸動脈內膜中層厚度的變化。血管內皮細胞不僅具有機械屏障作用、代謝活性，且能分泌ET-1和NO，分別是體內最強的內源性縮血管和舒血管物質。ET-1與NO可能構成一對具有拮抗作用的血管物質，是協調血管張力的關鍵，其水平變化可以反映了內皮細胞損傷的程度，尤其在心血管疾病方面[11]。本研究中發現OS組較OSAS組和COPD組的ET-1水平明顯升高，NO明顯下降，提示OS患者的縮血管和舒血管物質失衡，有更嚴重的血管內皮功能紊亂。以AHI評估OS患者嚴重程度的亞組分析發現，重度組患者ET-1水平均高于輕度組患者和中度組患者，NO水平明顯低于其他兩組。中度組患者ET-1均高于輕度組患者(P＜0.05)，NO水平明顯低于輕度組。也進一步表明，ET-1水平與疾病嚴重程度正相關，而NO水平則負相關。具體機制分析，ET-1直接參與了OS疾病進展過程，是內源性的致病因子，可能與夜間反復的低氧血癥相關，并導致血管內皮損害和功能的進行性加重。

頸動脈IMT是早期反映動脈粥樣硬化的無創性指標[12]，目前被公認為是心血管病重要危險因素之一，能預測心血管事件發生[13]。本研究中OS患者IMT明顯增厚，也提示隨著內皮功能損害嚴重程度的增加，血管結構的異常變化，血管壁肥厚、重塑、斑塊形成加速了動脈硬化的發生。

BiPAP呼吸機采用雙水平氣道正壓支持通氣，對于OS患者可以更有效克服氣道阻力，防止細氣管的氣道陷閉改善通氣，幫助肺泡內CO2有效排除，從而提高PaO2，降低PaCO2，更利于OS患者病理生理特征,有很好的依從性[14]。運動訓練可提高運動能力、行走距離和耐力，改善呼吸肌收縮功能，控制體重，增強免疫功能及身體素質，明顯改善OS患者癥狀[15]。在本研究中，筆者對OS患者進行3個月的BiPAP無創呼吸機聯合運動訓練，發現治療后ET-1、IMT水平均明顯低于治療前，NO水平明顯升高，也提示通過治療患者的內皮功能紊亂可改善，并減少心腦血管發病風險。

綜上所述，OS患者存在嚴重的血管內皮功能紊亂，血管的舒縮功能失調，如果積極采取無創呼吸機治療聯合運動訓練可以有效改善血管內皮功能，降低心腦血管事件的發生，值得臨床推廣。

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Effect of noninvasive ventilator combined with exercise training on vascular endothelial function and carotid artery intima media thickness in patients with COPD-OSAS overlap syndrome.

HUANG Jie1,LI Cheng-hong1,SHI Yi1,CHEN Shi1,ZHANG Hong-bo2.Department of Respiratory1,Department of Clinical Laboratory2,the Affiliated Hospital of Jiang Han University,Wuhan 430025,Hubei,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of noninvasive ventilator combined with exercise training on vascular endothelial function and carotid artery intima-media thickness(IMT)in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea syndrome(COPD-OSAS)overlap syndrome(OS).MethodsA total of 58 patients with OS(OS group),who admitted to our hospital from January 2014 to January 2016,were selected as the research objects,while 72 patients with COPD(COPD group)and 60 patients with OSAS(OSAS group)during the same period were chosen as the controls.Endothelin-1(ET-1)and serum nitric oxide(NO)were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA),and the IMT in patients with OS was detected by Doppler ultrasound.The patients with OS were treated with non-invasive mechanical ventilation combined with exercise training,and the changes of ET-1, NO and IMT level and the correlation of these indexes were compared between the groups before and after treatment.ResultsThe level of ET-1 in the OS group was significantly higher than that in the OSAS group and COPD group(P＜0.05),and NO level in the OS group was significantly lower than that of the other two groups(P＜0.05),with no significant difference between OSAS group and COPD group(P＞0.05).There were significant differences in ET-1 level among the different apnea-hypopnea-index(AHI)patients with OS(P＜0.05),and ET-1 level increased significantly with the degree of AHI increased(P＜0.05).The levels of NO were significantly different between the three groups,which was significantly lower in the severe group than the moderate group,and in the moderate group than the mild group(P＜0.05).The levels of ET-1 and IMT in patients with OS were significantly lower than those before treatment,and the level of NO was significantly increased(P＜0.01).ConclusionCompared with COPD and OSAS patients,OS patients have more severe endothelial dysfunction and thickened carotid intima-media thickness,significantly increased ET-1 and IMT levels,and decreased NO levels,which are correlated with the severity of the disease.

Overlap syndrome(OS);Vascular endothelial function;Endothelin-1(ET-1);Nitric oxide(NO); Carotid arterial intima-media thickness

R442.8

A

1003-6350（2017）04-0537-04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.006

2016-09-27)

湖北省武漢市衛生計生委醫療衛生科研項目（編號：WX15D57）

李承紅。E-mail：15827636399@163.com