基于開放數據的降血脂藥物不良反應數據挖掘

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1 背景

藥物不良事件報告包括藥物廠商、監管機構和公共衛生監測中心等維護的藥物上市后的不良反應報告信息。雖然這些信息通常有不同的報告標準、編碼詞表和數據錄入規則，也存在各自局限性[1]，但仍有巨大的潛在價值。不良反應數據集的開放及相關信息系統的建設提升了不良反應報告和預警的科學性和及時性，如美國的食品藥品監督管理局藥品不良事件報告系統[2]。研究者通過對開放藥物不良反應數據進行有效識別、處理、分析、組織與利用，得到有意義的藥品不良反應知識發現，為藥物管理及臨床用藥提供參考。

血脂異常是冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等心腦血管疾病的重要獨立危險因素之一[3]。據最新調查統計[4]，2004年我國成人血脂異常患病率已達18.6%，預計全國患病人數達1.6億。世界衛生組織(WHO)統計結果顯示，如果未來五年內40歲高血脂患者的血清膽固醇下降10%，則能降低50%心臟病發病率[5]。近年來國內外醫學界對降血脂健康教育的不斷加強，推動了降血脂藥在慢病管理的應用[6]。隨著應用人數的增加，降血脂藥不良反應(Adverse Drug Reaction，ADR)的監測應受到更多的重視。

本文利用國家人口與健康科學數據共享平臺提供的藥品不良反應數據庫和降血脂藥數據庫[7]，根據降血脂藥數據庫中的藥物名稱從藥品不良反應數據庫中提取降血脂藥的ADR數據，利用回顧性統計方法、logistic回歸等數據挖掘方法分析降血脂藥的主要不良反應，為降血脂藥的監測管理提供參考，提高降血脂藥用藥的合理性和安全性。

2 國內外研究現狀

目前，藥品不良反應挖掘的方法主要有比例失衡算法(Disproportionality Analysis)、邏輯回歸建模(Logistic Regression Modeling)[8]、關聯規則挖掘(Association Rule Mining)[9]、聚類分析(Clustering)、網絡分析(Network Analysis)和決策樹(Decision Tree)等方法，這些方法常被應用于藥品不良反應分析中[10]。許多國內外學者、研究機構和衛生管理部門應用這些方法，對藥品不良反應數據進行了信息處理和數據挖掘，并對其中的不良反應信號進行監測，及時發現潛在的問題。

荷蘭藥物警戒中心(The Netherlands Pharma-covigilance Centre Lareb)利用邏輯回歸建模對合并用藥導致的不良反應信號進行探測[11]；蔣朋利使用邏輯回歸法對他汀類降血脂藥與雷諾嗪聯用是否導致橫紋肌溶解進行了挖掘，他選取他汀類藥物單獨使用、雷諾嗪單獨使用和兩種藥物合并用藥的ADR記錄，采用Ω收縮法和logistic回歸法進行分析，得出合并用藥發生橫紋肌溶解的風險比雷諾嗪單用高近兩倍的結論[12]；Berlin等利用邏輯回歸算法和比例失衡算法中的多項伽馬-泊松分布縮減算法(Multi-item Gamma Poisson Shrinker，MGPS)對藥物的不良反應進行探測顯示兩種算法的信號挖掘結果及性能大致相同[13]；熊日成選取2003-2005年廣州軍區廣州總醫院416例接受冠狀動脈介入治療(PCI)術的急性冠性動脈綜合征患者的資料，對患者基本情況、用藥情況和患病情況等因素進行多元邏輯回歸分析的。結果提示，氯吡格雷維持時間超過12月是引起出血的獨立危險因素，同時提示，合并使用質子泵抑制劑則是減少出血并發癥的因素[14]。

3 材料與方法

3.1 數據來源

本文數據來源于國家人口與健康科學數據共享平臺提供的藥品不良反應數據庫和降血脂藥數據庫，數據庫資料來源為國家食品藥品監督管理總局信息中心。藥品不良反應數據庫中，包含7 367例去除隱私信息的個體不良反應記錄，涉及多種藥物；降血脂藥數據庫共有2 650條降血脂藥的臨床試驗信息，每條記錄包含了人群的基本情況、對照設置、藥物效用、藥理作用分類及不良反應發生情況等信息。

從上述數據庫中提取數據，根據《中華人民共和國藥典》2015年版對藥物的描述，對藥物進行篩選，去除其中非降血脂藥記錄，得到579條降血脂藥相關不良反應記錄。對579條不良反應記錄中年齡、藥物名稱、給藥途徑等特征進行規范化處理。年齡采用向上取整的方法，如5個月為1歲，缺失值保持缺失狀態；藥物名稱采取“藥物名+劑型”方式進行規范，如“注射用藻酸雙酯鈉”規范為“藻酸雙酯鈉注射液”。

3.2 藥物不良反應規范化描述

不良反應名稱的規范采用機器和人工相結合的方法。從該數據集中不良反應描述“ADR_SIGN”中提取不良反應信息。首先參照世界衛生組織創建的藥品不良反應術語集1.0版本(WHO Adverse Reaction Terminology，WHO-ART)[15]，采用完全匹配方法進行機器提取，初步得到不良反應規范詞。鑒于機器提取的局限性(如出現“無嘔吐癥狀描述”，而機器匹配為WHO-ART中的“嘔吐”)，對不良反應 “ADR_SIGN”進行人工標注。根據數據集中“ADR_SIGN”的描述和WHO-ART建立不良反應匹配詞典(見表1)。該詞典可作為訓練數據，為自動抽取不良反應的監督式機器學習提供語料[16]。

此外，參照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》和現有文獻報道中的分級標準[17]，本文設計了新的不良反應嚴重程度分級標準(見表2)，并根據該標準對每條記錄進行人工標注，為后續的數據挖掘分析提供素材。

表1 不良反應匹配詞典(部分)

表2 不良反應嚴重程度分級標準

3.3 研究方法

為了探索該數據集中降血脂藥不良反應的發生情況及發生規律，首先對患者的性別、年齡、給藥途徑、ADR累及器官系統分布情況進行回顧性統計分析。同時，選取循環系統用藥類藥物ADR記錄，篩去含有異常值和缺失值的記錄，對剩余349條記錄進行單因素分析和多因素非條件Logistic回歸分析，找到不良反應嚴重程度可能的影響因素，納入信息包括性別、年齡、給藥途徑、藥物類型。多因素分析中，P<0.05的因素具有統計學意義，賦值方法見表3。

表3 循環系統用藥不良反應嚴重程度及其影響因素賦值

4 結果及分析

4.1 患者及藥物使用情況

579條記錄中男性患者301例，占51.9%；女性患者278例，占48.1%。患者最小年齡為1歲，最大年齡為89歲，具體分布見圖1。

給藥途徑包括靜脈滴注、肌肉注射、口服、皮下注射和未知。其中以靜脈滴注為主，共436例(占75.4%)；其次是口服，共128例(占22.1%)。給藥途徑分布情況見表4。

圖1 降血脂藥不良反應的性別和年齡分布

表4 發生不良反應患者的給藥途徑分布

4.2 藥物及其不良反應

該數據集共包含101種降血脂藥，其中中藥45種(占44.6%)，化學藥品48種(占47.5%)，生物制品8種(占7.9%)。我們根據這101種藥物的藥理作用進行分類，共得到9類降血脂藥，見表5。

從表5可以看出，其中循環系統用藥為70種(占69.3%)，涉及降血脂藥不良反應記錄353條(占61%)，該類藥物的主要不良反應為胸悶、瘙癢、呼吸困難；其次為血液及造血系統用藥15種(占14.9%)，涉及降血脂藥不良反應記錄的有85條(占14.7%)，該類藥物的主要不良反應為呼吸困難、胸悶、心悸。

表5 降血脂藥的藥理作用分類及其主要不良反應

4.3 藥物不良反應累及器官、系統及臨床表現

該數據比較集中，降血脂藥的不良反應主要表現為全身性損害，共涉及354例次(占22.9%)。其主要臨床表現為發熱、不適、厭食、無力，主要涉及藥品包括阿托伐他汀鈣片、阿魏酸鈉注射液等。其次累及皮膚及其附件，涉及176例次(占11.4%)。其主要臨床表現為斑疹、瘙癢、紅色丘疹，主要涉及藥品包括阿托伐他汀鈣片、阿魏酸鈉注射液等。ADR及藥品的具體情況(按例次數排列前十)詳見表6。

表6 不良反應累及器官或系統及其主要臨床表現和涉及藥品

4.4 藥物不良反應影響因素

為了進一步識別降血脂藥不良反應嚴重程度的影響因素，本文對349條循環系統用藥不良反應記錄進行單因素分析，對其中不良反應嚴重程度可能的影響因素：性別、年齡、給藥途徑、藥物類型進行挖掘。后選取漸進法P<0.4的影響因素，對其進行多因素非條件Logistic回歸分析與單因素分析得到的結論進行對比分析。

單因素分析結果表明給藥途徑因素具有統計學意義(表7)，多因素非條件Logistic回歸分析結果同樣顯示給藥途徑因素具有統計學意義(表8)，表明給藥途徑可能是不良反應嚴重程度的影響因素。以往的其他研究也有提示，給藥途徑對藥物不良反應的嚴重程度具有一定影響[18,19]。

表7 降血脂藥不良反應嚴重程度影響因素的單因素分析

表8 降血脂藥不良反應嚴重程度影響因素的多因素logistic回歸分析

5 討論

目前常用的不良反應開放數據資源已初具規模，來源渠道呈多樣性。其中包括國家數據庫，如美國食品藥品監督管理局藥品不良事件報告系統(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)和綜合了多個國家數據的藥品安全數據，如歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)維護的EudraVigilance數據庫。本文利用國家人口與健康科學數據共享平臺的開放獲取數據，對降血脂藥ADR相關數據進行提取、清洗、統計、挖掘的結果顯示，579條不良反應記錄中男性患者301例(51.9%)，提示男性在應用降血脂藥后發生不良反應的可能性較大；436例患者(75.4%)給藥途徑為靜脈滴注，提示在靜脈滴注降血脂藥時，需要密切關注患者的情況；循環系統用藥涉及ADR記錄353條(占61%)，主要表現為胸悶、瘙癢、呼吸困難，這可能與該類降血脂藥使用頻率高、量大有直接關系。不良反應涉及人體多個器官系統，其中“全身性損害”構成比較多，主要臨床表現是發熱、不適、厭食、無力。單因素分析和logistic回歸分析顯示，給藥途徑對于不良反應嚴重程度的影響具有統計學意義。結合回顧性分析的結論，分析可能是由于給藥途徑中的靜脈滴注是藥物直接進入血液，避免了肝臟首關效應[20]，作用迅速而強烈，可能引起較為嚴重的不良反應，提示在靜脈滴注給藥時，應密切監測患者的反應及各個指標變化，必要時及時調整治療方案，防止嚴重不良反應的發生。

本文的局限性體現在該數據集約30%的降血脂類藥物是與其他藥物聯合使用，約1/3的不良反應是由藥物相互作用引起的[21 ,22]，而本文在分析時未排除合并用藥的情況。同時，原始數據集中也存在許多數據缺失、記錄不規范甚至記錄錯誤的情況，對于模型的建立及研究結果也會產生一些影響。降血脂藥中循環系統用藥人群多，導致該類藥不良反應次數出現多的可能性大，一定程度上提示在應用此類藥物時，需要加強監控。另一方面需要積極利用其他數據挖掘方法來確定該類藥相對于其他類型的藥物用藥安全性高低，進而對藥物實施更有效的監管。

不良反應開放數據資源中包含了大量患者用藥及不良反應信息，具有十分強大的潛在利用空間。數據挖掘技術與統計學方法配合，可以深入分析藥品不良反應的特點，探索其發生規律，從而為臨床合理用藥和藥物安全監測提供參考和支持。