非選擇性β受體阻滯劑預防靜脈曲張破裂出血的研究進展

馬衛國+韋永孜

[摘要] 非選擇性β受體阻滯劑預防靜脈曲張破裂出血（esophageal and gastric varices bleeding，EGVB）效果肯定，但在食管、胃底、特殊類型的EGVB一二級預防方面仍有許多基礎問題未能得到解決，特別是近年來隨著其他預防藥物的應用、內鏡治療技術的進步提高，非選擇性β受體阻滯劑地位有下降趨勢，卡維地洛近期綜合獲益優于普萘洛爾更好，但其遠期療效安全性有待證實。

[關鍵詞] 靜脈曲張；消化道出血；非選擇性β受體阻滯劑

[中圖分類號] R5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）01（b）-0188-03

[Abstract] The effect of non-selective β-receptor blocker and a selective β-receptor blocker in preventing the varicose bleeding is positive， but there are still many basic issues in the first and second class prevention of esophageal， gastric varices and special type of EGVB falling to be solved， especially with the improvement of application of other preventive drugs and endoscopic treatment technique in recent years， the role of non-selective β-receptor blocker and a selective β-receptor blocker shows a decreasing trend， and the recent general benefit of the kredex is better than propranolol， but the long-term curative effect safety needs to be proved.

[Key words] Phlebeurysma； Hemorrhage of digestive tract； Non-selective β-receptor blocker

靜脈曲張破裂出血是一種常見的血管病，是消化道出血常見病因之一。EGVB危害較大，死亡率高，初次出血30 d死亡率高達20%，手術是治療EGVB的首選方法，內鏡下食管靜脈曲張套扎術（EVL）是手術治療金標準，止血成功率為70%～96%，食管靜脈曲張控制率80%～100%，但遠期療效仍有待商榷，有報道顯示EVL術后2周內再出血率約為4%～5%[1-2]。β受體阻滯劑是防治EGVB的主要藥物，非選擇性β受體阻滯劑可療效更穩定性，該次研究試分析非選擇性β受體阻滯劑預防EGVB研究進展。

1 非選擇性β受體阻滯劑預防EGVB起效機制與療效與安全性

非選擇性β受體阻滯劑預防EGVB主要是通過降低心輸出血量、直接收縮內臟血管，使門靜脈血流量下降從而降低門靜脈炎壓力實現的。一項基于3片文獻270例的Meta分析顯示，EVL聯合藥物預防EGVB療效肯定，應用藥物再出血率（OR=0.29，95%CI=0.16～0.54，P<0.01），食管靜脈曲張破裂再出血率（OR=0.36，95%CI=0.18～0.97，P<0.05），治療相關不良事件發生率差異無統計學意義（P>0.05），總體死亡率（OR=0.56，95%CI=0.31～1.06，P>0.05）、出血死亡率（OR=0.45，95%CI=0.16～1.30，P>0.05）[3]。另一項基于7篇文獻600例患者Meta分析顯示，實驗組（n=301），采用EVL聯合β-受體阻滯劑預防，對照組單純EVL治療，結果顯示實驗組EGVB破裂再出血率低于對照組[OR=0.29，95%CI （0.16，0.54），P<0.000 1]，隨訪期間兩組總病死率組間比較差異無統計學意義[OR=0.67，95CI%（0.43，1.06），P=0.09][4]。絕大多數研究都顯示EVL術后聯合非選擇性β受體阻滯劑可降低再出血率，但不能降低死亡率。另一項基于14篇RCT文獻1 280例患者的對比單純采用β受體阻滯劑、EVL的meta分析顯示，EVL可降低首次曲張靜脈出血率[OR=0.67，95%CI=0.49～0.91，P=0.01]，兩種方法全因死亡率、出血相關死亡率差異無統計學意義（P>0.05），EVL治療不良事件發生率低于非選擇性β受體阻滯劑[OR=0.43，95%CI=0.29～0.64，P<0.001），但與卡維地洛相比，EVL治療相關不良事件發生率更高[OR=10.59，95%CI=2.37～47.28，P=0.002）[5]。故，在單獨應用上，非選擇性β受體阻滯劑在降低首次出血量方面無明顯優勢，同時除卡維地洛外其他非選擇性β受體阻滯劑還會增加不良事件發生風險。

非選擇性β受體阻滯劑主要是指普萘洛爾、卡維地洛。循證研究顯示，當前普納洛爾降低門脈壓力并不理想，約30%的患者對該藥不敏感，同時流行病學統計其也不能降低肝硬化患者總體死亡率[6]。同時國內研究報道普納洛爾可能會加重肝細胞損害，增加肝內阻力，肝性腦病風險增加[7]。普納洛爾還會降低心臟指數，肝衰竭對其療效影響較大，其并不適用于晚期肝硬化治療，僅適用于肝功能較好的患者，隨意停藥還可能導致“反跳”現象?？ňS地洛是第三代非選擇性β受體阻滯劑，其還具有α1受體阻斷作用，可降低門靜脈血流量、阻力，還可通過降低血清亞硝酸鹽等途徑降低門靜脈壓力，多項臨床研究證實其療效優于普納洛爾[8]。

2 非選擇性β受體阻滯劑預防EGVB應用策略

2.1 一級預防

EGVB的一級預防的主要目的在于防止曲張靜脈形成進展、預防中-重度靜脈曲張破裂出血，降低并發癥發生風險，降低死亡率。針對無食管靜脈曲張的患者，不宜選擇非選擇性β受體阻滯劑，其不良事件發生率相對較高，且相較于安慰劑可靜脈曲張發生率無顯著下降。對于輕度食管靜脈曲張，非選擇性β受體阻滯劑應用仍存在爭議，Mete分析顯示無明顯的預防效果，相較于安慰劑靜脈曲張率、首次出血率、病死率差異無統計學意義（P>0.05），同時不良事件發生了顯著上升，其僅適用于風險相對較大的輕度食管靜脈曲張，如伴有凝血功能障礙、門靜脈壓力較高的患者[9]。對于中重度食管靜脈曲張，首選非選擇性β受體阻滯劑，多項Meta 分析顯示其可有效降低首次出血風險、病死率，前文的Meta分析顯示卡維地洛預防再出血效果與EVL相當[10-11]。同時非選擇性β受體阻滯劑還具有預防細菌易位、腹水、腹膜炎等并發癥的效果[12]。需注意的是，卡維地洛其長期療效、安全性仍有待證實。

對于胃靜脈曲張出血一級預防研究較少，隨機對照研究顯示非選擇性β受體阻滯劑相教育胃黏膜保護劑無明顯的優勢，不推薦作為一級預防藥物[13]。對于有食管靜脈曲張患者，需考慮靜脈曲張嚴重程度、肝功能、RC選擇非選擇β受體阻滯劑，一般認為若出血風險較低不考慮使用，對于出血風險較大者，可考慮使用，若中重度食管靜脈曲張，出血風險不大，若無禁忌證，也可選擇非選擇性β受體阻滯劑，同時避免單獨應用用于一級預防。

2.2 二級預防

急性EGVB破裂出血度過急性期后，盡管部分患者聯合非選擇性β受體阻滯劑可增進門靜脈壓力控制效果，穩定血壓、心率，但出血期不推薦使用，首選起效速度更快的血管加壓素及其類似物、生長抑素、急診內鏡治療[14-15]。

對于食管靜脈曲張出血，為降低再出血、死亡率，需進行有效的二級預防，旨在根除食管靜脈曲張，降低再出血率、病死率。二級預防用藥的試劑并不清楚，推薦在5 d后，結合B超聲檢查綜合判斷用藥條件。非選擇性β受體阻滯劑是二級預防用藥首選，過去常用普萘洛爾?？ňS地洛是一種新型的β受體阻滯劑，薈萃分析顯示其有助于改善肝內血流動力學，優于普納洛爾，盡管目前尚無明確的證據顯示其在食管靜脈曲張出血二級預防上有明確的優勢[16]。值得注意的是，有報道顯示非選擇性β受體阻滯劑可能增加Ghild-PughC級患者死亡率，故非選擇性β-受體阻滯劑食管靜脈曲張出血二級預防用藥適用于Ghild-PughA/B者，卡維地洛的長期療效、安全性有待進一步證實[17]。非選擇性β-受體阻滯劑還可與其他藥物，包括硝酸酯類、血管擴張劑等，聯合用藥的安全性有效進一步證實，盡管有學者認為聯合用藥可作為替代內鏡治療方法，但缺乏足夠的證據。非選擇性β受體阻滯劑聯合內鏡治療二級預防研究越來越多，前文提到的Meta分析顯示聯合應用可降低再出血率。但也有學者持不同意見，認為EVL本身足以預防肝硬化靜脈曲張出血，聯合普納洛爾可能會增加不良反應發生風險[18]。

2.3 特殊類型靜脈曲張處理

特殊類型靜脈曲張發生率較低，研究也較少，非選擇性β受體阻滯劑在防治孤立性胃靜脈曲張等特殊類型的靜脈曲張出血效果仍有待證實。國外一項研究證實，高風險特殊類型患者需要一級預防，胃鏡下注射非選擇性β受體阻滯劑療效相較于注射其他藥物無明顯的優勢[19]。

3 小結

國內外許多研究證實，非選擇性β受體阻滯劑可作為EGVB一二級預防藥物，可聯合其他藥物、內鏡，但具體的療效、用藥策略存在許多爭議，一方面普萘洛爾面臨藥物短缺臨床研究越來越少的窘境，另一方面卡維地洛應用時間較短，其遠期療效與安全性有待商榷。非選擇性β受體阻滯劑預防EGVB的藥物的劑量、給藥時間也有待深入研究。

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